桂林中医医院 541002
【摘 要】动静脉内瘘狭窄是血管通道失功的重要因素，内膜增生是内瘘狭窄的主要原因。目前的防治手段主要包括介入治疗，放射治疗，基因水平治疗，全身系统用药与周围血管给药。目前治疗手段主要基于动物模型研究与体外实验结果，临床防治措施与手段还有待进一步研究和完善。
【关键词】血液透析；动静脉内瘘狭窄；内膜增生
血液透析是急慢性肾功能水解患者肾脏替代治疗的方法之一，利用半透明原理，通过弥散或对流方式，清除体内有害或多余的代谢产物，维持电解质与酸解平衡，将体内血液引流至体外，并将净化的血液回输的过程[1]。良好的血管通路是保证血液透析质量的基本保障。动静脉内瘘（arteriovenous fistula，AVF）是一种血管吻合术，能为血液透析治疗提供充足血液，其主要原理是将肢体前臂桡动脉与邻近静脉作一缝合，使吻合后的静脉血中流着动脉血[2]。临床上内瘘狭窄是血管通道失功的主要原因，本研究中主要对动静脉内瘘狭窄的机制与防治进展做一总结，结果如下：
1 动静脉内瘘狭窄机制
动静脉内瘘狭窄多见于吻合口，尤以距吻合口静脉端数厘米内或反复穿刺部位最为常见。在自体AVF成形术后，由于回流静脉长期暴露与高血流量与高压力下，使血管管腔易发生扩张或管壁增厚等形态变化。同时，静脉重构动脉化，手术局部创伤使使血管内皮细胞增生或迁移，静脉内膜-中膜区域增生明显，增生组织中的细胞主要以肌纤维母细胞为主，平滑肌细胞与成肌纤维细胞从中膜迁移至内膜，缺乏内弹力层，造成吻合口血管内膜明显增厚，管腔狭窄[3]。另一方面，静脉系统由于长期缺乏一氧化氮与前列腺素，使内皮细胞易损害并诱发血小板聚集，血流速度降低，而静脉压力的改变也可造成血管内膜增生[4]。
2 内膜增生机制
血管内膜增生主要有两大原因组成，内皮细胞损伤或功能障碍是内膜增生的始发因素，由AVF成形术或反复穿刺造成的机械性损伤，可是血流动力学发生改变，影响血管内皮的机械屏障功能，使血管内表面完整性受到破坏，诱发细胞、细胞因子与炎性介质的相互作用，从而导致新内膜的增生[5]。二是由于内皮或平滑肌损伤后的系列反应，包括氧化应激反应，炎症反应或内皮失功，促使平滑肌细胞从基质层向内膜迁移[6]。
在内膜增生中，众多因子相互协同，在内膜增生的病理改变中均发挥了重要作用。细胞间能直接进行物质与信息交换的通道是缝隙连接（GJ），其参与了多种生物活动[7]。缝隙连接的种类众多，在血管中发挥主要作用的是Gx37、Gx40、Gx43与Gx45。有研究显示，动脉粥样硬化早期与内膜增厚期，Gx43荧光斑点增多，GJ通道直径变小，随着病情加重，荧光斑点数目降低，直径增大，表明其在内膜增生，血管细胞重构等方面均发挥了重要作用[8]。细胞外基质与相关细胞因子是内膜增生的重要分子生物学基础。研究表明，基质金属蛋白酶家族（MMPs）是许多上游调控因子的效应蛋白[9]。由于内膜形成中的细胞迁移与内皮重塑均需要有控制的进行基质降解，而MMPs被激活后可被组织型金属蛋白酶抑制因子所抑制，避免MMPs对基质的过度降解，故推断其与内膜增生具有相关性。低氧诱导因子（HIF-1a）则可能通过激活或诱导血管生长因子，基质金属蛋白酶等效应因子，实现管壁与内膜的异常增厚[10]。炎症细胞在动静脉内瘘狭窄过程中也扮演者重要角色，炎性介质如TNF-a，IL-6及hs-CRP等均有显示提高[11]。当穿刺等损伤血管内皮后，可引起TGF-β的高表达，促进血管平滑肌细胞的增殖与细胞外基质沉积。同时诱导单核细胞向巨噬细胞转化，释放多种炎症因子，形成非常复杂的细胞因子调节网络，共同促进血管内皮的增生。由内皮细胞产生的一氧化氮（NO）具有明显血管舒张作用，可诱导蛋白激酶，调节血管壁顺应性，抑制血管平滑肌细胞的收缩或迁移[12]。有研究表明，高浓度尿素可抑制巨噬细胞产生一氧化氮，导致一氧化氮活性降低[13]。在终末期肾脏病患者体内，由于血流剪切应力的改变，可引发氧化应激反应，机体内自由基与过氧化亚硝酸盐等产物聚集增加，基质金属蛋白酶活性发生改变，从而导致内瘘狭窄的发生率增加[14]。
3 防治进展
3.1 介入治疗
介入治疗创伤小、见效快，且安全可靠。有文献通过采用经皮血管成形术（PTA）对血液透析内瘘失功患者进行干预治疗，结果显示，动静脉内瘘的通畅时间延长，治疗效果明显。但Hatakeyama等对50例内瘘狭窄的血液透析患者采用镍钛合金恢复技术（SMART）支架置入治疗，观察3、6、12月后，与未采用 SMART 支架的患者相比，治疗效果并不显著[15]。可能原因在于介入治疗时，血管内膜受损而引起平滑肌细胞的迁移与增生，故远期效果并不理想。
3.2 放射治疗
有研究发现，采用远红外线照射人的脐静脉内皮细胞，可激活血红素加氧酶-1（HO-1）mRNA及启动子，同时抑制TNF- α、白介素8（IL-8）等炎症因子，由于炎症细胞是促进内膜增生的重要因素，因此通过抑制炎症的发生可大大降低内膜增生的发生率[16]。同时，红外线局部照射内瘘处，可是局部血管扩张，加速血液流动，增加血管血流量，有效抑制内瘘血栓形成。临床研究表明，对血液透析患者进行远红外线照射1年后，其血管通路通畅率有明显改善，动静脉内瘘失功率显著降低[17]。另外，利用γ线放射治疗，也可影响组织的自我更新，细胞分裂和局部细胞因子的释放受到抑制，从而抑制内膜增生。
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3.3 基因水平治疗
在内瘘狭窄动物模型中，以腺病毒颗粒为载体，将血管内皮细胞生长因子C（VEGF-C）编码至血管损伤的位置，可诱导一氧化氮和前列腺素的释放，在抑制内膜增生过程中发挥作用。此外早期生长反应 1（Early growth reponse-1，Egr-1）作为一种机械敏感性转录因子，可使移植后血管重塑。Egr-1 在正常机体内不表达，但当机械刺激或血管紧张素II含量升高时，Egr-1 表达增加。有研究表明，将小鼠平滑肌细胞中Egr-1敲除后，血管平滑肌细胞增生明显降低，内膜增生面积大大减少[18]。
3.4 全身系统用药
抗血栓药物可降低血栓形成，但对于预防自体动静脉内瘘早期失功的疗效与安全性报道不一。美国国立卫生研究院的数据显示，采用全身抗血小板药物治疗后，行动静脉内瘘形成术患者血管通路通畅率有所上升。长期使用后虽可防止血管血栓的形成，但仍无法阻止远端吻合口内膜增生的进展。另有报道指出，动静脉内瘘形成术后使用双密达莫、氯吡格雷、尿激酶后，早期血栓发生率大大降低，但出现了了一些不良反应[19]。同时，血小板药物治疗会增加血液透析患者出血风险，因此应对患者进行严密监测，降低并发症的发生。
3.5 血管周围用药
血管周围给药可以在血管通路手术中进行，也可通过后期在浅表反复给药。目前使用最多的是雷帕霉素与紫杉醇。两者均可抑制平滑肌细胞增殖，避免内瘘狭窄。有研究指出，在羊内瘘模型中局部注射紫杉醇可有效抑制内膜增生，且对领进血管无明显不良影响[20]。但由于雷帕霉素与紫杉醇除抑制平滑肌细胞增生和迁移外，还影响内皮细胞愈合，导致血管内皮化延迟，故术后支架内血栓发生率高，需进行全身抗血小板治疗，因而增加了出血风险。
综上所述，血液透析患者动静脉内瘘狭窄主要源于内膜增生，但深入机制尚需探讨。目前治疗手段主要基于动物模型研究与体外实验结果，临床防治措施与手段还有待进一步研究和完善。
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论文作者:龚丽萍,凡荣喜,赵丽娟
论文发表刊物:《航空军医》2015年14期
论文发表时间:2015/12/8
标签：内膜论文; 血管论文; 细胞论文; 内皮论文; 狭窄论文; 平滑肌论文; 动静脉论文; 《航空军医》2015年14期论文;