陈旻静[1]2004年在《神经纤维瘤与神经纤维瘤病发病机制、诊断与治疗进展》文中提出神经纤维瘤是一种临床常见的良性肿瘤，而神经纤维瘤病又是一种涉及多个系统复杂的疾病，两者在临床有很多重迭面，但两者的病因、病理、治疗及预后又有不同，认知两者，尤其是后者，提高对两疾病的早期诊断及治疗水平，对临床医生及患者都有重要意义。 神经纤维瘤是指起源于神经鞘细胞的一种良性的周围神经瘤样增生性病变。当神经纤维瘤多发或伴发全身其它系统疾患时，称为神经纤维瘤病(NF)。本文通过对大量文献的复习，从临床表现、病理特征、诊断和治疗方面对神经纤维瘤做了简要概述，对神经纤维瘤病做了详尽论述，包括对该病的历史回顾、临床特征、病理特征、分型、诊断标准、影像诊断、最新分子生物学研究进展、发病机制以及基因生化治疗方面的研究进展。 单纯的神经纤维瘤与神经纤维瘤病的神经纤维瘤无论是在发病的部位、形态还是病理表现都几乎一样，只是前者多为单发，以皮肤及皮下组织多见，而后者则以多发者常见，且病变范围广，程度严重，还伴有其它典型征象或其他系统疾病。单纯的局限性神经纤维瘤一般无明显症状，生长较为缓慢，仅在青春期或妊郑州大学(2 004)硕士学位论文神经纤维瘤与神经纤维瘤病发病机制、诊断与治疗新进展娠期可有部分加速生长，通常采用手术切除瘤体治疗，部分可完全治愈。而神经纤维瘤病是目前临床治疗的难点及研究热点。神经纤维瘤病，以前又称von Recknn沙ausen病，属常染色体显性遗传病。1987年美国国立健康研究院(NIH)明确了该病有两种类型，即NFI(周围型神经纤维瘤病)和Nn(中枢型神经纤维瘤病)，分别代表不同的突变基因和不同的临床特征。而von ReCklinghausen病仅代表其中的NFI;NFZ主要代表颅内神经纤维瘤病类型。 NFI的临床发病率为1/2 500一1/3000，整体发病在种族间、性别间无明显差别。NFI基因位于17qll.2上，其编码的神经纤维素蛋白，可使获得活性的ras原癌基因失活，从而负性调控周围神经鞘膜细胞的分裂增殖。神经纤维瘤病患者的NFI基因发生了突变或其它改变而丧失了功能，没有了神经纤维素蛋白负性调控的神经鞘膜细胞便过度增生持续生长，形成典型的神经纤维瘤症状。临床表现为周围神经分布的地方多发的瘤样增生性结节，可出现于全身各个部位，以皮肤及皮下多见。镜下结节主要由神经鞘膜细胞、纤维母细胞、肥大细胞等细胞组成，以神经鞘膜细胞为最多;间质内有较多的粘液样基质。NFI另外两个颇具特征性的征象是皮肤的咖啡色素斑和虹膜的Lis比结节(即虹膜色素错构瘤)。到了一定年龄，几乎所有的NFI患者都会出现这叁种病症。其他合并症少见并呈明显多样性。神经纤维瘤病的诊断一般采用1 987年ND扭公布的诊断标准，现代影像学的飞速发展为该病的临床诊断及治疗提供了很大的帮助。治疗方面仍以针对出现的各种并发症进行对症处理为主，手术切除有明显症状或恶变的肿瘤，一些生化、基因药物均在开发和初步的临床试验阶段。NFZ在临床远较NFI少见，发病率为1/50000。临床主要表现为双侧听神经纤维瘤，咖啡色素斑和周围神经纤维瘤极少见，可并发中枢神经其他肿瘤。NFZ基因位于22号染色体上，编码merlin蛋白，其功能尚在研究中，但都提示其有负性生长调节作用。NFI和NFZ均属于常染色体显型遗郑州大学(2004)硕士学位论文神经纤维瘤与神经纤维瘤病发病机制、诊断与治疗新进展传性疾病，遗传病的最佳疗法是基因治疗。目前NFZ基因治疗已在体外研究中取得一定进展，NFI基因治疗由于NFI基因突变率高、病变涉及系统多、动物模型制作困难等因素影响尚无大的进展，但基因治疗将是我们今后努力的方向。 对于临床多见的神经纤维瘤患者，考虑到有神经纤维瘤病的可能(因为一些基因突变型的神经纤维瘤病患者早期可能只表现为单发的神经纤维瘤)，所以作者认为临床有必要对每一位神经纤维瘤患者详细询问病史、做家族史调查及全面的体检，以排除神经纤维瘤病。对无明确神经纤维瘤病诊断指征的，可暂且按一般神经纤维瘤来对待，但必须登记以便进行长期随访。对于神经纤维瘤病患者，随着对其基因、分子生物学水平的深入研究，有望在充分了解发病机制后寻找出对其有效的治疗方法。
张启国[2]2014年在《1型神经纤维瘤病NF1基因突变研究》文中指出研究背景第一部分神经纤维瘤病神经纤维瘤病(Neurofibromatosis, NF),又称冯·雷克林豪森病(von Recklinghausen disease)。典型神经纤维瘤病表现为神经系统、骨骼和皮肤的发育异常。临床类型NF1型：即传统的神经纤维瘤病,占总病例85%以上,表现为大量的神经纤维瘤和咖啡牛奶斑,可见Lisch小结,常不伴发中枢神经系统损害。NF2型：中枢型或听力型,为双侧听神经瘤,咖啡牛奶斑和皮肤神经纤维瘤很少,无Lisch小结。NF3型：混合型,兼有Ⅰ型和Ⅱ型的特征。NF4型：变异型,表现为弥漫性咖啡牛奶斑和神经纤维瘤,可见Lisch小结,可有或无中枢神经系统肿瘤。NF5型：节段型或局限型,神经纤维瘤和咖啡牛奶斑局限于身体的某些特定部位。NF6型：仅咖啡牛奶斑。NF7型：迟发型,30岁以后发病。病因及发病机制本病NF1型至NF4型均为常染色体显性遗传,不同型别外显率不同,由畸变显性基因引起的神经外胚叶异常,常表现为不全型和单纯型,25%-50%的患者家族史阳性,男性较多见。一般认为NF5型由形成合子后的体细胞突变引起,常不遗传给后代。NF1基因位于17q11.2的中央周围区,编码神经纤维蛋白,该蛋白负调控Ras蛋白转导信号。NF2的基因位于染色体22q12.2,为一种肿瘤抑制基因,编码Merlin蛋白(神经鞘蛋白),该蛋白将肌动蛋白细胞骨架连接到细胞表面的糖蛋白上,起负生长调控作用,具有传导抑制信号的功能。已发现大量NFl基因的突变位点,到目前为止,已经验证的突变位点已达1500余个,突变位点涵盖了大部分NF1的外显子。临床表现包括皮肤及皮肤以外的损害。(一)皮肤损害包括皮肤色素斑,神经纤维瘤,及其他皮肤表现。1.皮肤色素斑咖啡牛奶斑是NF1诊断标准的7个核心标准之一。常出生时即有,偶在出生后数月至1年内发生,常多发,除掌跖外,可不规则散在分布于体表任何部位,因大多数皮损呈咖啡色故称咖啡牛奶斑(Cafe au lait maecule),呈卵圆或不规则形,大小不一,多随年龄增长而增大、增多。尽管与咖啡加牛奶的颜色相似,但色素的变化从浅棕色至深棕色不等。要符合本病诊断的要求,患者需要六个或更多斑疹,直径>5mm(青春期前)或>15mm(青春期后)。不到1%的未患NF1的5岁以下儿童超过两个及以上的斑疹,如果出现多发性咖啡牛奶斑,将高度提示患有NF1。另一项研究发现,有6个或以上咖啡斑的大多数患者最终将达到NF1诊断标准,通常发生在6岁,这可能性随着咖啡斑的数量和典型形态学表现的增加而增加。一般人群咖啡斑的患病率在3%到36%之间(这取决于被研究的人群),另一方面,多发性咖啡斑存在于正常人群的比例一般为1%。腋窝或腹股沟处雀斑样色素沉着亦为本病的特征,称为Crowe征(Crowe's sign),是NF1核心诊断标准中最特异的一项。它被认为几乎可以确定诊断。但最近的另一项研究提出,斑点可能会出现于一些斑驳病患者,并不一定代表与1型神经纤维瘤病的并存。依据年龄相关的发生频率,它是仅次于咖啡牛奶斑,一般在3至5岁时发生在腋窝和／或腹股沟。其他部位包括颈部和胸部,嘴唇周围,甚至在成人躯干。然而,这些都不满足美国国立卫生研究院的诊断标准。大小从1到3mm大等,可同咖啡牛奶斑区分开来。泛发性色素沉着也可为NF1的皮肤色素改变。2.神经纤维瘤被认为是NF1另外一个重要的诊断依据,是NF1最常见的表现。由于压迫神经,偶然引起疼痛和进行性功能缺失。神经纤维瘤可发生在身体的任何部位,可以有任何形状,任何大小。皮肤神经纤维瘤在青春期前常不很明显,在整个成人期可能持续生长,包括大小和数量。怀孕是另一个显着生长期。可分为叁种类型,即皮肤型、皮下型和丛状型。①皮肤型表现为粉红色、橡胶样有蒂或无蒂的肿瘤,质软,数个至1000个以上,直径从数毫米至数厘米,甚至更大；可累及身体任何部位,但龟头罕见,女性的乳晕和乳头神经纤维瘤对NF1有诊断意义。②皮下神经纤维瘤可硬如象皮。皮肤型和皮下型神经纤维瘤在儿童期开始发生,青春期和妊娠时数量增多,在整个成年期可持续缓慢变大和增多。③丛状型神经纤维瘤出生时即有,对NF1有诊断意义。3.其他皮肤表现青少年黄色肉芽肿,黑色素瘤,青少年黄色肉芽肿-NF1-青少年髓单核细胞白血病叁联征等。(二)皮肤以外的损害包括口腔损害,神经病变,眼部、骨骼、内分泌、内脏病变,并可能发生恶性肿瘤。1.口腔损害可有口腔肿瘤,发生于上腭、颊粘膜、舌和唇部；或表现为巨舌症。2.神经病变神经缺陷可为局限性或弥漫性、中枢性或外周性。(1)听神经瘤听神经在脑神经中最常受累,听神经瘤双侧发生时可引起感觉神经性耳聋。(2)视神经胶质瘤发生率约占NF1病例的15%,儿童期出现,80%患者无任何症状,少数出现突眼、视力下降或眼球活动受限,大多数病例为非进行性。(3)其他中枢神经系统病变包括脑积水、脑异位、神经胶质小结、神经管闭合、脊髓脊膜膨出、脑和脊髓肿瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、以及星形细胞瘤和脑膜瘤。(4)周围神经损害可出现感觉异常、神经根痛或臂丛麻痹、癫痫、智力障碍、共济失调等。4.眼病变(1)Lisch小结为虹膜的黑素细胞错构瘤,呈半透明褐色斑点,每只眼平均有25个,常双侧发生,对视力无影响；大多数病例需用裂隙灯检查才能见到；初发于儿童期。Lisch小结很常见,6岁时,15%～20%的儿童和95%的成人有此表现,为美国国家卫生研究院的NF1重要诊断标准之一。(2)其他眼部损害包括脉络膜错构瘤、眼睑神经纤维瘤、双侧视神经萎缩和青光眼,无眼症等。5.骨骼损害包括蝶骨发育不良,长骨皮质变薄(伴有或不伴有假关节),脊柱后侧凸,胫骨弓形,巨头,矮身材。神经纤维瘤病患者2,5二羟维生素D3血浆水平和骨密度明显下降。组织形态学分析不仅揭示了骨小梁体积下降,而且类骨质体积,成骨细胞和破骨细胞的数量增加。另外,钙含量显着下降。6.内分泌异常可伴发肢端肥大症、粘液性水肿、性早熟或延迟、Addison病、甲状旁腺功能亢进、甲状腺髓样癌以及嗜铬细胞癌。7.内脏病变本病根据病变部位,可分为3型：(1)周围型,以多发性皮肤肿瘤和丛状神经纤维瘤为特征,主要累及周围神经,可同时伴内脏和中枢神经系统病变；(2)中枢型,以中枢神经系统和神经根的各种肿瘤的并发为特征,这些肿瘤包括胶质瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤和神经纤维瘤；(3)顿挫型,以肿瘤的数目较少为特点,全身仅几个,以后亦不增多。8.恶变神经纤维肉瘤,或称恶性神经鞘瘤,可发生于神经纤维瘤病患者,但并不常见。在皮肤神经纤维瘤中者称外周恶性神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST)),更为罕见。组织病理：(1)咖啡牛奶斑表皮内角质形成细胞及黑素细胞中色素增加,黑素细胞及基底细胞内可见巨大球形黑素颗粒,散在分布,直径可达5μm,多巴(Dopa)反应示黑素细胞密度及活性增加。(2)神经纤维瘤瘤体无包膜,可扩展至皮下脂肪组织,界限常清楚,由神经衣和神经鞘细胞组成,瘤内尚有较多神经轴索增生,小血管丰富。神经鞘细胞呈细长梭形或略弯曲成波形,细胞界限不清,胞质染色呈淡伊红色,两端明显长短不一,排列成波形或涡轮状,间有少数成纤维细胞。特殊染色显示瘤内肥大细胞较多见,常有细长神经纤维穿插于其中,无弹性纤维。丛状神经纤维瘤病累及深部大神经,并见神经束不规则。早期局部神经衣呈黏液瘤样,间质增多,侵袭,并使有髓或无髓神经轴索分隔。神经鞘细胞和胶原纤维增生组成弯曲的条索,周围为黏液样无定形间质。晚期因肿瘤增大,导致正常神经形态无法分辨。诊断标准包括多种,其中NF1主要使用1988年美国国立卫生研究院建立的关于神经纤维瘤病的诊断标准。基于1988年美国国立卫生研究院关于神经纤维瘤病的总结性报告,1型神经纤维瘤病(NFl)需达到以下标准中2条即可诊断：(1)6个或6个以上的咖啡牛奶色斑；(2)腋部或腹股沟区出现雀斑样改变；(3)2个或2个以上的神经纤维瘤；(4)2个或2个以上Lisch小结；(5)视神经胶质瘤(optic pathway gliomas, OPGs);(6)骨发育异常;(7)一级亲属罹患此病。NF2型神经纤维瘤病的诊断至少需以下1条：(1)CT和MRI检查证明双侧第8对脑神经发生肿瘤；(2)直系亲属患2型神经纤维瘤病以及任何一侧第8对脑神经发生肿瘤,或有以下肿瘤中2种或以上,如神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤。预防及治疗：目前无理想的治疗方法。主要对症处理,皮损严重妨碍美容、影响功能者,或肿瘤肿大、疼痛并疑有恶变时可行手术切除。恶性外周神经鞘瘤的标准治疗是手术完整切除。咖啡牛奶斑可选择激光(脉冲染料、YAG、红宝石)治疗。Kim等报道了一例采用切削术联合1444nm Nd: YAG激光成功治疗多发性皮肤神经纤维瘤。有癫痫发作者应仔细检查病灶,必要时考虑神经外科手术切除,但有复发可能。第二部分1型神经纤维瘤病1型神经纤维瘤病(NF1; OMIM#162200)是一种常见的神经皮肤疾病,以多发性咖啡斑,皮肤皱褶处雀斑样改变,Lisch结节,神经纤维瘤为特征。NFl基因编码神经纤维蛋白,已被证实为NFl的致病基因。神经纤维瘤病的发病率约为1/3500。少见的临床表现包括恶性肿瘤,丛状神经纤维瘤,视神经胶质瘤,学习能力障碍,青少年黄色肉芽肿和骨异常。约50%恶性外周神经鞘瘤(MPNSTs)与1型神经纤维瘤相关皮损有关。90%的NF1病例可发生咖啡斑(Cafe-au-lait, CAL),表现为圆形的淡棕色均一的斑疹,直径从1～2mm至20cm不等。最近报道了一例非常罕见的巨大咖啡斑,边界不规则,累及后背的下半部分,右侧面,双侧臀部和大腿。1型神经纤维瘤病另外一个显着特点是神经纤维瘤,可发生在身体任何部位,形状和大小不一。一般来说,神经纤维瘤瘤体在皮肤内呈圆拱形,质软,饱满,皮肤色至轻度色素沉着,而位于皮下者呈坚实的结节状。神经纤维瘤还可发生在产道,若在宫颈可导致宫颈狭窄和下腹部疼痛。NFl基因,定位于染色体17q11.2,在基因组DNA中约280kb,含有60个外显子,编码神经纤维蛋白,该蛋白由2818个氨基酸残基组成。神经纤维蛋白为Ras的GTP酶活化蛋白GTPase activating protein, GAP),广泛的表达于多种组织中。迄今为止,已有超过1000个不同的突变被发现,并列于人类突变基因数据库中。大多数突变都导致了截短蛋白(truncated proteins)表达。研究目的本研究旨在对1型神经纤维瘤病的致病基因NFl突变及其表型-基因型相关性进行研究。借鉴模式生物的研究成果,利用人类样本明确人类自身NFl基因在1型神经纤维瘤病发病中的基因结构及表达变化,丰富NF1基因突变数据库,为进一步深入阐明NFl基因的生物学功能及1型神经纤维瘤病的遗传咨询,产前诊断,基因诊断和未来的基因治疗奠定基础。利用本研究检测结果,结合既往文献,分析NFl的基因型-表型潜在相关性。研究材料和方法抽取两个1型神经纤维瘤病家系、叁个散发病例及100例无亲缘关系的正常对照的外周血,提取DNA,设计引物,对NF1基因编码的外显子及外显子内含子交界区域进行基因扩增,PCR产物纯化,并采用Sanger法进行测序,利用BioEdit软件分析比对研究对象的基因序列有无杂合突变,并与基因数据库正常序列进行比对,分析有无纯合突变,同时与SNP数据库和100例正常对照的序列比对排除多态性。通过比较临床和突变数据来分析NF1基因型和表型的潜在相关性。结果(1)临床发现所有患者出生时即出现咖啡斑。家系1先证者,女,3.5岁,躯干、四肢和臀部可见散在分布的咖啡斑,大小不等。其父亲,姑和祖母病情严重,皮损典型,全身可见大量神经纤维瘤和咖啡斑。该家系中所有患者5-6岁时出现神经纤维瘤,10岁以后迅速进展。家系2所有患者神经纤维瘤出现在3岁左右,后逐渐增多,10余岁时达到最多。两个散发病例发病时间分别为23岁和24岁,虽然发病较晚,但病情进展迅速,神经纤维瘤生长快,部分瘤体巨大。神经纤维瘤组织病理学检查,可见神经纤维瘤的典型特征,如梭形细胞增生,粘液样背景和大量的肥大细胞。(2)NFl在1型神经纤维瘤病中的基因变异在两个1型神经纤维瘤病家系和3个散发病例中共发现3个新的突变,分别为c.601T>A, c.871G>T, c.1448A>G,这些新的突变仅在患者中发现,家系中未患病成员及正常对照均为野生型。这些突变分别位于外显子4、内含子6和外显子10,分别导致的氨基酸改变为F201I, E291X, D485G。结论(1)NFl基因的突变c.601T>A, c.871G>T, c.1448A>G可能为相应患者1型神经纤维瘤病发病原因；(2)我们的数据显示NFl基因外显子4,6,10的突变可能影响NF1蛋白的结构和功能,并可能最终影响其生理学功能。
瞿文瑞[3]2012年在《神经纤维瘤病的临床分析（附16例报告）》文中认为目的：神经纤维瘤病又称多发性神经纤维瘤，累及范围较广泛且严重，常累及神经、肌肉、骨骼以及皮肤等，术后易复发和恶变。尽管近年来对该病的研究及认识较前有所提高，但对该病的临床表现、诊断依据、治疗、预后等的综合分析相对较少。神经纤维瘤病易恶变为恶性周围神经鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNSTs)，MPNSTs预后不良，有较高局部复发率和转移率。当神经纤维瘤病合并恶性周围神经鞘膜瘤时临床上很难早期诊断，从而延误治疗最佳时机。本文主要总结神经纤维瘤病的发病机制、病理诊断及治疗方面，并探讨神经纤维瘤病与恶性周围神经鞘膜瘤之间的关联。为进一步诊疗提供思路。方法：回顾性分析2006年至2012年来本科收治的16例神经纤维瘤病患者，对其临床资料进行分析，包括临床表现、病理学结果，并复习相关文献。结果：本组16例型神经纤维瘤病患者，均为Ⅰ型神经纤维瘤病。其中男性9例，女性7例，年龄13-70岁，中位年龄35.1岁。3例有明确的神经纤维瘤病家族史，2例为神经纤维瘤病合并恶性外周神经鞘膜瘤，1例有明确神经纤维瘤病家族史且恶性变（家族中仅先证者恶性变）。15例患者行手术治疗，1例因肺部转移而放弃手术治疗。2例行颈部肿块切除。3例行躯干部肿物切除。10例行四肢部肿物切除。1例切除臀部巨大肿物重达25公斤。其中再次手术的为6例。术后均未行化疗。结论：神经纤维瘤病是常染色体显性遗传性疾病，发病年龄较早，可累及皮肤、肌肉、中枢神经、内脏系统等全身多个系统，并且存在恶变的风险。应根据患者年龄、发病部位、病变范围、病变类型选择合适的治疗方法，手术治疗是主要的治疗方式，提倡多学科协作和整体治疗。该病术后往往容易复发，可结合放疗、化疗及基因治疗等综合治疗。MPNSTs是一类恶性程度较高的软组织肉瘤，其发生与NF1型关系密切，约10%的NF1患者会发展成MPNSTs。虽然可见于身体任何部位，但发病率较低，且早期表现不明显，为临床诊断和治疗带来了困难。确诊依靠病理及免疫组化S-100等的表达检测。外科手术切除肿瘤是其主要的治疗手段，对放化疗不敏感，易复发，总体预后较差。Ⅰ型神经纤维瘤病伴发恶性神经鞘膜瘤临床上诊断较难，而且手术是唯一可能的治愈方法，故对Ⅰ型神经纤维瘤病病人进行终身随访是非常重要的，早期诊断并完整切除病灶。
靳军华[4]2007年在《神经纤维瘤中神经纤维素的表达及细胞来源的研究》文中研究说明背景和目的Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)又称Von Recklinghausen's病，是一种常染色体显性遗传病。目前研究认为：NF1患者的神经纤维瘤是NF1基因突变导致其下调原癌基因ras产物活性的功能减弱甚至缺失所引起的良性肿瘤，但在NF1基因产物水平的确切发病机制尚未确定。孤立性神经纤维瘤(solitary neurofibroma)，临床上是指没有神经纤维瘤病其它表现的局部单发的神经纤维瘤，也是一种良性瘤样增生性病变，患者NF1基因并未发生突变异常，其具体发病机制尚不清楚。在临床上，NF1神经纤维瘤和孤立性神经纤维瘤都主要表现为皮肤或皮下出现神经纤维瘤，而且NF1早期患者也多表现为单发神经纤维瘤，常规病理检查两种瘤组织组成、形态非常相似，NF1目前诊断主要是依据1987年美国国立健康研究院(NIH)制定的病理结合临床的综合诊断标准，而且至今，人们仍不确定哪种细胞为肿瘤的真正来源细胞。本课题从NF1基因产物水平进一步研究NF1神经纤维瘤和孤立性神经纤维瘤二者发病机制的差异，并通过抗体标记加细胞形态计数分析二者的细胞构成，旨在为认识NF1神经纤维瘤的发病机理提供实验依据，为病理学区分诊断两种神经纤维瘤的研究提供新思路，并且也为两种肿瘤来源细胞的研究提供初步实验依据。材料与方法选用自1997年至2005年在郑州大学第一附属医院整形外科手术并经病理证实的33例神经纤维瘤作为实验标本，从病理科获得标本蜡块。其中NF1组(实验组)神经纤维瘤19例，男性11例，女性8例，年龄12～37岁，中位数为15岁，诊断标准根据病理诊断以及1987年美国国立健康研究院制定的NF1诊断标准(详见正文引言)；孤立性神经纤维瘤组(对照组)神经纤维瘤14例，男性6例，女性8例，年龄23～71岁，中位数为35岁，其诊断以没有家族史和神经纤维瘤发生后6年内无NF1其它表型出现为标准。本课题采用HE常规染色两组神经纤维瘤组织，用免疫组化SP法染色技术，抗神经纤维素N端的单克隆抗体，分别检测NF1基因产物神经纤维素蛋白在NF1神经纤维瘤以及孤立性神经纤维瘤中的表达情况，并通过标记S100蛋白结合细胞形态计数分析NF1神经纤维瘤和孤立性神经纤维瘤的细胞构成。所测数据用SPSS10.0软件包进行统计分析，检验水准α=0.05。结果1．HE染色结果NF1组及孤立性神经纤维瘤组两组瘤组织的细胞形态、组成、排列以及大体增生程度无明显差异。2．免疫组化法检测神经纤维素蛋白结果NF1组神经纤维瘤组织中见大部分细胞胞浆不着色，一部分细胞胞浆阳性着色呈棕黄色，另外还有一小部分细胞胞浆弱阳性着色呈淡黄色，神经纤维素呈低表达甚至不表达；孤立性神经纤维瘤组的瘤组织几乎全部细胞均呈阳性着色为棕黄色。NF1组阳性率平均33.15±2.45％，孤立性神经纤维瘤组阳性率平均99.44±0.29％，二者比较，差异有统计学意义(t=26.85，P＜0.01)，本实验还意外发现在NF1神经纤维瘤和孤立性神经纤维瘤中均有或多或少的阳性细胞胞核也着色。3．免疫组化法标记S100蛋白结合细胞形态计数结果在高倍镜(×400)下细胞计数，结果表明NF1组和孤立性神经纤维瘤组的瘤组织均主要由雪旺细胞、成纤维细胞组成，其中雪旺细胞所占比例明显高于成纤维细胞，是瘤组织的主要细胞成分。在NF1组神经纤维瘤组织中雪旺细胞、成纤维细胞、其它细胞所占百分比均值分别为70.07％，25.84％和4.09％，雪旺细胞与成纤维细胞间比较差异有统计学意义(t=26.39，P＜0.01)；在孤立性神经纤维瘤组的瘤组织中雪旺细胞、成纤维细胞、其它细胞所占百分比均值分别为79.21％，14.77％和6.02％，雪旺细胞与成纤维细胞间比较差异也有统计学意义(t=48.76，P＜0.01)。结论1．NF1神经纤维瘤的发病原因在蛋白水平上可能是神经纤维素的减少和缺失，而孤立性神经纤维瘤的发病可能与神经纤维素蛋白减少无关。2．通过检测神经纤维素进行病理学区分NF1神经纤维瘤和孤立性神经纤维瘤是一种值得借鉴和深入研究的方法。3．神经纤维素这个胞浆蛋白可能也存在于胞核。4．在NF1神经纤维瘤和孤立性神经纤维瘤两组瘤组织中，均主要由雪旺细胞和成纤维细胞构成，其中雪旺细胞所占比例远超过成纤维细胞，倾向于是两种神经纤维瘤的来源细胞。
叶云峰[5]2016年在《椎管内Ⅰ型神经纤维瘤病的诊断及治疗（附6例病例报告）》文中提出目的:探讨椎管内I型神经纤维瘤病的特殊临床表现、影像学特点及手术方式的选择,提高该病的诊断正确率和临床治疗效果。方法:回顾性分析2010.02-2015.02我科经病理证实为椎管内I型神经纤维瘤病6例患者的临床资料。详细记录患者术前临床特点及MRI表现,分析正确诊断的要素。并采用IJOA评分对其进行术前术后评分,采用SPSS13.0软件配对样本的t检验方法,比较患者术前评分和术后评分的相关性。结果:本组手术肿瘤全部切除2例,大部切除者4例,术后均经病理证实为神经纤维瘤,其中3例复发。5例患者MRI检查全部表现出“靶征”。术前IJOA平均评分为(11.5±2.07),术后IJOA平均评分为(15.3±1.37),P<0.001,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:所有患者术后的评分显着高于术前评分,且差异具有统计学意义(P<0.05),说明手术可以改善患者短期神经功能,是目前有效的治疗方式,但由于手术后肿瘤复发率高,故对于无神经功能损害的肿瘤可考虑随访。同时肿瘤的切除率对远期预后有较大影响;MRI是明确诊断的最佳方式,其“靶征”具有一定的诊断价值;肿瘤切除不全是复发的主要原因。
操德智, 周列民, 周珏倩, 任力杰, 赵霞[6]2005年在《Ⅰ型神经纤维瘤病神经纤维形成机制的初步研究》文中指出目的研究I型神经纤维瘤病(NF1)神经纤维瘤与非NF1神经纤维瘤的发病机制的异同,证实雪旺 细胞在NF1神经纤维瘤发病中的重要作用。方法用S100与NF1蛋白的特异性抗体,通过免疫组织化学分别检 测13例NF1患者与10例非NF1患者的神经纤维瘤中S100,NF1蛋白的表达,分析NF1与非NF1组神经纤维瘤中 雪旺细胞,纤维母细胞的含量及NF1蛋白表达缺失的比率。结果NF1组神经纤维中雪旺细胞与纤维母细胞的平 均含量为66．41％,29．4％,两者差异有显着性意义(t=6．024,P<0．05);雪旺细胞与纤维母细胞的NF1蛋白表达 缺失率分别为64．18％,50．16％,两者差异有显着性意义(t=3．225,P<0．01);而NF1蛋白表达缺失的雪旺细胞与 纤维母细胞的平均含量分别为43．3％,14．9％,两者差异也有显着性意义(t=4．358,P<0．01),说明雪旺细胞为 NF1患者神经纤维瘤形成的主要细胞,非NF1组神经纤维瘤中雪旺细胞与纤维母细胞均未检测到NF1蛋白的表达 缺失,与NF1组相比,两者的NF1蛋白表达率差异有显着性意义(t=10．05,P<0．01),说明两组神经纤维瘤的发病 机制是完全不同的。结论NF1与非NF1神经纤维瘤发病机制完全不同,雪旺细胞的NF1蛋白表达缺失是NF1神 经纤维瘤形成的主要机制。
操德智[7]2003年在《Ⅰ型神经纤维瘤病遗传学发病机制的研究进展》文中认为型神经纤维瘤病 (neurofibromatosis type1,NF1)是起源于神经嵴发育异常的常染色体显性遗传病 ,国外的患病率为 1/ 35 0 0 ,其新发突变率高 ,大约有 30 %～ 5 0 %为散发病例。致病基因 NF1基因定位于 17q11.2 ,表达的产物为神经纤维蛋白 ,又称 NF1蛋白。其临床表现主要为神经系统以及皮肤组织等的损害。对其遗传学发病机制的研究将对我们今后的基因及药物治疗提供重要的理论依据
贾雪原[8]2018年在《Ⅰ型神经纤维瘤病的临床回顾性研究》文中研究表明目的:Ⅰ型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1,NF1)是一种累及皮肤、肌肉、周围神经甚至中枢神经、内脏系统等全身多个系统的疾病,患者多因合并周围神经系统纤维瘤前来就诊,术后易复发且具有一定遗传倾向。现总结吉林大学第一医院手足外科收治的Ⅰ型神经纤维瘤病患者的病历资料,就发病机制、影像学检查、临床表现、治疗、转归等结合国内外文献进行临床回顾性研究,探讨有效随访患者的肿瘤切除范围及性质对术后复发率的影响,为今后的治疗提供新的思路。方法:选取自2007年3月至2017年3月吉林大学第一医院收治并行手术治疗的36例Ⅰ型神经纤维瘤病患者的临床资料,其中男17例,女19例;16例散发,20例有家族史;就诊年龄6-70岁,平均年龄35.9岁。所有患者均因合并周围神经系统肿瘤引起临床症状且符合手术适应证行手术治疗,术前常规检验、肿物超声、X线及必要时的MRI均已完善。依据病历资料记载的手术切除范围将患者分为单纯切除组与扩大切除组,依据术后肿瘤病理将患者分为神经纤维瘤组与恶性外周神经鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST)组,对获得有效随访的32例患者就手术切除范围及肿瘤性质的不同对复发率的影响差异使用spss软件进行Fisher精确检验。结果:本组36例NF1患者4例失访(3例为恶性病例),32例获得有效随访,随访率88.9%。获得有效随访的32例中23例行瘤体切除后直接闭合创口、5例切除瘤体后行游离植皮术、4例切除瘤体后行皮瓣转移术,所有患者术后外形良好;14例神经功能受损的患者中12例感觉、功能有恢复,能满足生活需要,2例因反复行肿瘤切除术功能不如术前。29例术后病理为神经纤维瘤的患者中18例单纯切除肿瘤,11例扩大切除;3例术后病理为MPNST的患者均行扩大切除。将29例术后病理为神经纤维瘤的患者依据手术切除范围进行分组,其中扩大切除组11人,复发2人;单纯切除组18人,复发3人,使用spss软件采用Fisher精确概率法检验两种切除范围肿瘤复发率,P>0.05,无统计学意义;将同为扩大切除的术后病理为神经纤维瘤的患者与MPNST的患者依据肿瘤性质不同进行分组,其中神经纤维瘤组11例,复发2例;MPNST组3例,复发3例,使用spss软件采用Fisher精确概率法检验两组性质不同的肿瘤的术后复发率,P<0.05,有统计学意义。结论:Ⅰ型神经纤维瘤病合并周围神经系统纤维瘤是患者前来就诊的最主要因素;影像学检查对NF1的诊断、分型及治疗方案的选择有着重要的指导作用;手术治疗是NF1合并周围神经系统纤维瘤时的最主要的治疗方法,优秀的显微外科技术及合适的肿瘤切除术后创面修复方式可使患者获得满意的外形与功能;手术切除范围(单纯切除与扩大切除)的不同对于NF1患者肿瘤术后局部复发率的影响无差异;肿瘤性质的不同影响着NF1患者的肿瘤术后复发率。
俞浩钢[9]2008年在《13例神经纤维瘤病临床分析及文献复习》文中认为背景和目的:神经纤维瘤病(neurofibromatosis,NF)又称多发性神经纤维瘤,是源于神经嵴细胞分化异常而导致的多系统损害的常染色体显性遗传病,是常累及神经、肌肉、骨骼、内脏、皮肤的一种先天性发育不良疾病。尽管近年来对该病的研究及认识较前有所提高,但对该病的临床表现、影像依据、治疗、预后等的综合分析相对较少。本研究工作主要是探讨神经纤维瘤病的临床表现、影像依据、治疗及预后。方法:收集浙江大学医学院附属第一医院2005年9月——2008年2月收治的13例神经纤维瘤病的临床病例资料,通过对该病的回顾性分析及文献复习来探讨该病的临床表现、影像依据、治疗及预后等情况。结果:13例病例均为Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1型),3例两系叁代内有相同疾病史,10例无明显家族相同疾病史。男性8例,女性5例,发病年龄出生——45岁,平均发病年龄:15.7岁。首次就诊的为3例,复发或再次就诊的为10例,其中单发肿块的为2例(均伴有牛奶咖啡斑),其余的都为多发肿块。13例病例中,周围型6例,内脏型1例,中枢型1例,不完全型2例,周围型合并中枢型2例,周围型合并内脏型1例。通过X线、CT、MRI等检查测量,肿块直径从0.5cm——35cm,平均大小4.61cm。13例患者均通过手术治疗,有术后病理依据,符合神经纤维瘤病表现,其中1例术后行放射治疗,其余均未行化疗或放疗。该13例患者自第一次术后随访至2008年3月,9例患者术后复查行再次手术,4例术后未复发或行再次手术,其中1例复发行再次手术后昏迷自动出院,其余术后均恢复良好。结论:神经纤维瘤病是一类常染色体显性遗传性疾病,其发病年龄较早,临床表现多样,可累及皮肤、肌肉、中枢神经、内脏系统等全身多个系统,并且存在恶变的风险。该病术后往往容易复发,手术基本达不到根治的目的,需结合化疗、放疗、激光治疗、基因治疗等全面的治疗方式才能取得良好的效果。
郑家伟, 孙坚, 张志愿[10]2007年在《Ⅰ型神经纤维瘤病诊治进展》文中认为Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)是一种常染色体显性遗传神经皮肤疾病,其临床表现多样、复杂,治疗困难。分子生物学和影像学技术的进步以及大鼠模型的建立,使人们对其病因、发病机制和临床表现的认识更加深入,有望在治疗方面取得突破。本文复习相关文献,对NF1的发病机制、诊断标准、主要鉴别诊断、临床表现以及监测、处理NF1并发症的当前策略进行了概述。
参考文献：
[1]. 神经纤维瘤与神经纤维瘤病发病机制、诊断与治疗进展[D]. 陈旻静. 郑州大学. 2004
[2]. 1型神经纤维瘤病NF1基因突变研究[D]. 张启国. 南方医科大学. 2014
[3]. 神经纤维瘤病的临床分析（附16例报告）[D]. 瞿文瑞. 吉林大学. 2012
[4]. 神经纤维瘤中神经纤维素的表达及细胞来源的研究[D]. 靳军华. 郑州大学. 2007
[5]. 椎管内Ⅰ型神经纤维瘤病的诊断及治疗（附6例病例报告）[D]. 叶云峰. 安徽医科大学. 2016
[6]. Ⅰ型神经纤维瘤病神经纤维形成机制的初步研究[J]. 操德智, 周列民, 周珏倩, 任力杰, 赵霞. 中国神经精神疾病杂志. 2005
[7]. Ⅰ型神经纤维瘤病遗传学发病机制的研究进展[J]. 操德智. 国外医学.遗传学分册. 2003
[8]. Ⅰ型神经纤维瘤病的临床回顾性研究[D]. 贾雪原. 吉林大学. 2018
[9]. 13例神经纤维瘤病临床分析及文献复习[D]. 俞浩钢. 浙江大学. 2008
[10]. Ⅰ型神经纤维瘤病诊治进展[J]. 郑家伟, 孙坚, 张志愿. 上海口腔医学. 2007