脓毒症病人枸橼酸体外抗凝CRRT的管理论文_赖志鹏1,, 邵义明2

赖志鹏1 邵义明2（1广东医科大学附属医院重症医学科；2广东医科大学附属第二医院重症医学科；广东湛江523000）摘要： 枸橼酸体外抗凝CRRT已成为脓毒症病人重要治疗方案之一，但目前管理仍不完善、监测力度不够，可能导致病情进一步加重。CRRT过程中钙离子补充不当导致细胞内钙超载，通过激活CaMK途径钙信号通路、线粒体功能障碍、激活钙依赖性降解酶、促进活性氧生成、破坏细胞骨架等加重脓毒症。枸橼酸钠代谢异常导致枸橼酸钙积蓄，通过引起起体内三羧酸循环障碍、氧合解离曲线偏移加重组织缺氧。应该加强监测并正确处理管理不善导致的内环境紊乱。关键字 脓毒症 CRRT 钙超载 枸橼酸钙复合物积蓄枸橼酸体外抗凝CRRT因出血风险低、可延长滤器使用寿命、符合生理抗凝机制等在临床上广泛应用，逐渐取代肝素全身抗凝成为CRRT过程中抗凝首选方案[1]。脓毒症相关性AKI、内环境紊乱、严重的SIRS反应以及合并心衰是ICU病人使用CRRT的常见原因之一[2]。但目前枸橼酸体外抗凝CRRT在脓毒症病人中的应用尚未达成一致共识、管理体系不健全。本文旨在探讨脓毒症病人CRRT过程中枸橼酸以及钙离子使用，供临床参考。一、脓毒症与CRRT钙离子管理①钙离子补充与细胞内钙超载脓毒症即机体对感染的反应失调而导致的威胁生命的器官功能障碍[3]，目前发病机制仍不明确，病死率及致残率居高不下，严重威胁人民群众健康的同时带来巨大的经济负担[4] [5]。危重病人入院时容易出现低钙血症，并与疾病严重程度相关，2001年Zivin J R等人研究发现，脓毒症病人入院时低钙血症发生率达88％，表现为低离子钙以及总钙水平降低，下降程度与疾病严重程度呈正相关，同时发现，住院期间补钙剂量越大，预后越差[6]。这可能与脓毒症时血中钙离子水平降低，但细胞内钙离子却异常升高，细胞内的钙离子作为第二信使可导致SIRS反应增强、细胞死亡、器官功能障碍等相关[7]。脓毒症模型动物研究发现，内毒素血症可以迅速诱发低钙血症，在肝脏及腹水中可见到钙离子蓄积，补充钙离子可以迅速恢复钙血中离子浓度，但是不会改善血压、心输出指数等血流动力学，并且会导致器官功能障碍加重、死亡率升高[8] [9]。对于脓毒症发病机制不明、病理生理复杂、涉及严重的能量代谢障碍以及细胞膜极不稳定的疾病状态，是否合适补钙，仍未有一致结论，补充钙离子可能造成的机制尚不明确。随后一项来自美国匹斯堡大学的回顾性队列研究和动物实验研究发现，脓毒症期间补钙可通过CaMKK通路介导钙信号加重全身严重反应引起器官衰竭及增加死亡率，敲除CaMKK基因后的脓毒症模型小鼠接受钙剂治疗的存活率较野生型小鼠有明显提高[10]。脓毒症导致低氧、低血压以及缺血再灌注过程中容易导致微循环障碍、严重的代谢性酸中毒、组织及器官能量供应不足，为了处理细胞内H+的积蓄，Na+-H+交换体被激活排出细胞内H+，导致细胞内Na+过负荷，Na+-Ca2+交换体进入反转模式，排出细胞内高Na+，从而导致细胞内高Ca2+ [11]，脓毒症过程中的产生的氧化应激也会刺激肌浆网Ca2+释放通道，导致细胞内钙离子进一步升高。细胞内钙离子超载可以通过激活CaMK途径钙信号通路、线粒体功能障碍、激活钙依赖性降解酶、促进活性氧生成、破坏细胞骨架等加重脓毒症[12] [13]。在脓毒症时抑制细胞膜上Ca2+通道，保持正常的细胞功能，调节细胞内钙的稳态防止能改善预后。2017年来自荷兰的前瞻性观察性研究（n=1060）以及台湾的倾向匹配队列研究（n=51078）发现，入院前长期使用钙离子通道阻滞剂的脓毒症病人与非长期服用钙通道阻滞剂患者相比，在ICU住院时间以及ICU住院期间出现器官功能衰竭或休克比例相似，但30天死亡率显著降低，预后明显改善，但是对于脓毒症发病后使用钙通道阻滞剂是否会影响 脓毒症预后，仍未有相关研究[14] [15]。同时，动物研究发现，使用维拉帕米、硝苯地平等钙通道阻滞剂恢复细胞内钙的稳态可以通过影响TNF、超氧化物歧化酶、丙二醛、升高IL-10等提高平均动脉压及血流速，最终改善脓毒症存活率[16] [17]。由于钙通道阻滞剂在临床上多用于扩张血管，降低血压，而脓毒症病人大多存在不同程度的组织灌注不足，目前尚未有钙通道阻滞剂在脓毒症方面的相关研究，尽管目前证据显示其可能会改善脓毒症预后，仍需进一步研究。②CRRT钙离子管理异常脓毒症钙离子管理是相当复杂的过程，枸橼酸体外抗凝CRRT管理不当引起的内环境紊乱[18]与脓毒症本身的代谢异常往往难以甄别，补充钙离子不当可能通过引起细胞内钙超载加重病情，目前尚无明确的钙离子维持目标。但是脓毒症病人使用CRRT管理过程中，补充全身钙离子水平的目标往往是生理水平，这就相当于不断静脉泵入Ga2+纠正脓毒症的低钙血症，病情越重，补充的钙离子剂量越大，可能会对病人产生不良影响，但是目前尚无相关研究。在CRRT停止后，钙离子与枸橼酸螯合形成的枸橼酸钙离子复合物会进一步分解生成钙离子，进入循环，导致离子钙水平进一步升高，当机体处于枸橼酸钙复合物大量积蓄情况下，甚至可能发生高钙血症，进一步会引起细胞内钙超载或心律失常[19]。另一方面，钙离子水平过低也可以导致血管张力不足性低血压、心律失常、凝血功能障碍等，导致病情加重。目前关于CRRT中这种钙离子水平管理是否对脓毒症预后产生不良影响，仍需进行大型的多中心RCT研究明确。二、枸橼酸钙复合物积蓄加重脓毒症枸橼酸钠是临床上常用的抗凝剂，可在CRRT中与钙离子螯合生成枸橼酸钙复合物降低体外循环中的钙离子浓度从而起到局部抗凝作用[20]。枸橼酸钙复合物主要在肝脏、肾脏皮质和肌肉中分解生成枸橼酸，枸橼酸可参与三羧酸循环，最终分解成3个碳酸氢根离子进入循环。少量的枸橼酸可在30分钟内代谢，产生少量能量，但是脓毒症合并肝功能障碍或循环衰竭时，低氧可引起体内三羧酸循环障碍，可引起枸橼酸代谢障碍导致过量甚至积蓄，进一步减少能量供应，乳酸进行性升高，代谢性酸中毒进行性加重。研究发现，在枸橼酸体外抗凝CRRT过程中，人体代谢枸橼酸的能力是有限的，当体内枸橼酸超过一定阈值的时候血中枸橼酸会不断升高，最常使用“总钙/离子钙”评估枸橼酸积蓄的情况，当总钙/离子钙＞2.1时提示枸橼酸过量、＞2.5时提示枸橼酸积蓄，是危重病人死亡的独立危险因素[18]。此外，CRRT过程中枸橼酸钙复合物过量、血浆强离子分布增加，可导致血浆碱化，中和肾小管性酸中毒，减少碳酸氢钠使用，但在CRRT停止后体内积蓄的枸橼酸钙复合物会分解成大量枸橼酸并进一步分解生成的碳酸氢根离子进入循环后会导致血液碱化，从而导致氧合解离曲线右移，不利于组织对氧的摄取，导致组织缺氧进一步加重。所以脓毒症在枸橼酸体外抗凝CRRT过程中需严密监测总钙/钙离子、钙离子等指标，及时调整方案，防止枸橼酸钙复合物在体内积蓄。三、当前挑战更加严峻随着枸橼酸体外抗凝技术及其配套设施的发展，枸橼酸体外抗凝CRRT目前已在世界范围内ICU及透析中心广泛使用。目前脓毒症病人使用枸橼酸CRRT面临的形势较前严峻，主要有以下几个方面：病情更加严重需要较长时间的CRRT；滤器寿命延迟允许长时间使用；当前CRRT方案中分钟血流量较以往增大，需要枸橼酸总量增大；对枸橼酸体外抗凝CRRT认识不足，无法甄别脓毒症本身引起的代谢紊乱还是CRRT方案不当引起；监测不够，管理不善等，容易导致枸橼酸积蓄、内环境的紊乱、器官功能障碍。当体内枸橼酸过量会与钙离子结合生成大量枸橼酸钙复合物从滤器中排出，导致全身循环钙离子下降，一旦管理人员未及时发现问题，盲目增大钙离子补充，进而导致枸橼酸需求增大，进入恶性循环，导致病情加重。另一个方面，如果钙离子补充不足，低钙离子会刺激甲状旁腺细胞、甲状腺C细胞、肾近端小段细胞等，将会引起PTH、降钙素、1,25羟D3等释放，代偿性升高钙离子水平，当出现失代偿时，会出现神经肌肉兴奋性升高、心律失常等，严重可导致室颤。一项研究发现，在CRRT过程中当钙离子补充高于或低于正常水平，将不同程度引起PTH的降低或升高，钙离子尚能维持正常水平[21]。但是患者在长期CRRT过程中未充分补充钙离子情况下，PTH等代偿性升高钙离子水平虽然能使全身钙离子维持在正常水平，但是可能会导致骨质疏松，甚至引起病理性骨折。枸橼酸和钙离子在脓毒症CRRT中的使用都需非常谨慎，并进行严密的监测识别可能存在的问题，并及时调整方案，避免出现危及生命的内环境紊乱。四、枸橼酸体外抗凝CRRT监测目前枸橼酸体外抗凝CRRT过程中最常监测全身钙离子以及滤器后钙离子水平指导临床上钙离子以及枸橼酸的使用，采用经典试错法或经验性方法维持全身钙离子处于生理水平、滤器后钙离子处于0.25-0.35mmol/L[12]。但是在脓毒症内环境紊乱情况下，这些监测手段是不足够的。严重代谢性酸中毒、低氧、缺血、能量供应障碍过程中，钙离子难以补充至正常水平，往往盲目加大补钙剂量，导致不良结局。脓毒症相关肝功能障碍情况下，枸橼酸使用应该更加谨慎，防止肝功能恶化。总钙/钙离子是常用监测指标，当比值＞2.5时提示枸橼酸积蓄，同时需要注意，当钙离子异常升高的时候，总钙/离子钙处于正常范围内仍不能除外枸橼酸积蓄可能。CRRT过程中应该监测碳酸氢根离子，代谢性碱中毒提示枸橼酸使用可能过量；当代谢性酸中毒时提示枸橼酸积蓄或使用不足，应该予以甄别，必要时可以直接监测枸橼酸浓度指导临床管理。长期使用枸橼酸体外抗凝CRRT的病人需要动态监测PTH水平，指导钙离子管理，避免出现PTH代偿情况。五、枸橼酸积蓄处理一旦出现枸橼酸积蓄，需立即监测内环境酸碱平稳及器官功能，评估枸橼酸和钙离子的使用方案，重新调整CRRT协议。①下调CRRT分钟血流量，减少枸橼酸用量，重新滴定全身钙离子水平。②上调透析率或更换滤器，促进枸橼酸钙复合物的排出。③必要时停止CRRT或改用其他抗凝方案。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆脓毒症发病机制仍不明，枸橼酸体外抗凝CRRT管理最佳方案仍有待进一步研究，防止医源性伤害。当前枸橼酸体外抗凝CRRT广泛使用，应该加强医护人员的认识、完善相关管理，避免出现并发症。[1] Kellum J A , Lameire N . Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1)[J]. Critical Care, 2013, 17(1). [2] Romagnoli S , Ricci Z , Ronco C . CRRT for sepsis-induced acute kidney injury[J]. Current Opinion in Critical Care, 2018.[3] Singer M , Deutschman C S , Seymour C W , et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J]. The Journal of the American Medical Association, 2016, 315(8):775-787.[4] Prescott H C , Angus D C . Postsepsis Morbidity[J]. JAMA, 2018, 319(1):91.[5] Reinhart K , Daniels R , Kissoon N , et al. Recognizing Sepsis as a Global Health Priority — A WHO Resolution[J]. New England Journal of Medicine, 2017:NEJMp1707170.[6] Zivin J R , Gooley T , Zager R A , et al. Hypocalcemia: A pervasive metabolic abnormality in the critically ill[J]. American Journal of Kidney Diseases, 2001, 37(4):0-698.[7] Sayeed, Mohammed M . ALTERATIONS IN CELL SIGNALING AND RELATED EFFECTOR FUNCTIONS IN T LYMPHOCYTES IN BURN/TRAUMA/SEPTIC INJURIES[J]. Shock, 1996, 5(3):157-166. [8] Carlstedt F , Eriksson M , Kiiski R , et al. Hypocalcemia during porcine endotoxemic shock: Effects of calcium administration[J]. Critical Care Medicine, 2000, 28(8):2909-2914.[9] Malcolm D S , Zaloga G P , Holadav J W . Calcium administration increases the mortality of endotoxic shock in rats[J]. Critical Care Medicine, 1989, 17(9):900-903.[10] Collage R D , Howell G M , Zhang X , et al. Calcium Supplementation During Sepsis Exacerbates Organ Failure and Mortality via Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase Kinase Signaling[J]. Critical Care Medicine, 2013, 41(11):e352-e360.[11] Reeves J , Condrescu M . Ionic regulation of the cardiac sodium-calcium exchanger[J]. Channels, 2008, 2(5):322-328.[12] Dong Z , Saikumar P , Weinberg J M , et al. Calcium in cell injury and death[J]. Annual Review of Pathology Mechanisms of Disease, 2006, 1(1):405-434.[13] Clapham D E . Calcium signaling.[J]. Cell, 2007, 131(6):1047.[14] Wiewel M A , van Vught L A , Scicluna B P , et al. Prior Use of Calcium Channel Blockers Is Associated With Decreased Mortality in Critically Ill Patients With Sepsis: A Prospective Observational Study.[J]. Critical Care Medicine, 2017, 45(3):454-463.[15] Lee C C , Lee M T G , Lee W C , et al. Preadmission Use of Calcium Channel Blocking Agents Is Associated With Improved Outcomes in Patients With Sepsis: A Population-Based Propensity Score-Matched Cohort Study[J]. Critical care medicine, 2017, 45(9).[16] Sirmagul B , Kilic F S , ?zgül Tunc, et al. Effects of verapamil and nifedipine on different parameters in lipopolysaccharide-induced septic shock[J]. Heart and Vessels, 2006, 21(3):162-168.[17] Wyska E . Pretreatment with R(+)-verapamil significantly reduces mortality and cytokine expression in murine model of septic shock[J]. International Immunopharmacology, 2009, 9(4):0-490.[18] Schneider A G , Journois D , Rimmelé, Thomas. Complications of regional citrate anticoagulation: accumulation or overload?[J]. Critical Care, 2017, 21(1):281.[19] Fan X R , Ma J H , Wan W , et al. Increased intracellular calcium concentration causes electrical turbulence in guinea pig ventricular myocytes[J]. Science China Life Sciences, 2011, 54(3):240-247.[20]樊启晨, 丁峰. 血液净化治疗中局部枸橼酸抗凝时的钙管理[J]. 上海医药, 2018(9):6-11.[21] Raimundo, Mário, Crichton S , Lei K , et al. Maintaining Normal Levels of Ionized Calcium during Citrate-Based Renal Replacement Therapy Is Associated with Stable Parathyroid Hormone Levels[J]. Nephron Clinical Practice, 2013, 124(1-2):124-131.

论文作者:赖志鹏1,, 邵义明2

论文发表刊物:《医师在线》2020年1月2期

论文发表时间:2020/4/17

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