辛伐他汀烟酸缓释片临床前药物动力学试验研究简介论文_葛存慧、王永存

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摘要：试验采用自身对照的双周期交叉试验设计，研究了6只比格犬分别口服辛伐他汀烟酸缓释片（受试制剂）和辛伐他汀片、烟酸片（参比制剂）后不同时刻血浆中烟酸、烟脲酸（烟酸代谢物）和辛伐他汀的药动学行为。

关键词：辛伐他汀烟酸缓释

采用高效液相色谱法测定了不同时刻血浆中烟酸、烟脲酸（烟酸代谢物）的浓度，采用液相色谱－质谱联用法，测定了不同时刻血浆中辛伐他汀的浓度，绘制了血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据，采用梯形法计算求得AUC值，以半对数作图法，由消除相末端的浓度点计算t1/2，并求出主要药动学参数和受试制剂的相对生物利用度。

实验结果：6只比格犬口服给予受试制剂和参比制剂(烟酸500mg和辛伐他汀10mg/犬)后，测得血浆中烟酸的Tmax分别为2.42±0.49和1.50±0.45h，Cmax分别为0.76±0.34和1.66±0.63g/ml，t1/2分别为1.74±1.24和1.64±1.03h，用梯形法计算，AUC0-t分别为1.57±0.75和3.29±1.15g∙h/ml，AUC0-分别为2.38±0.99和5.00±1.60g∙h/ml。以AUC0-t计算，烟酸的相对生物利用度平均为47.2±11.9%；烟脲酸的Tmax分别为2.08±0.49和1.04±0.49h，Cmax分别为30.85±4.51和68.05±20.48g/ml，t1/2分别为0.69±0.43和0.48±0.16h，用梯形法计算，AUC0-t分别为59.97±21.46和134.27±40.02g∙h/ml，AUC0-分别为68.57±24.40和140.45±42.65g∙h/ml。以AUC0-t计算，烟脲酸的相对生物利用度平均为44.6±6.4%。

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血浆中辛伐他汀的Tmax分别为1.79±0.98和1.75±0.61h，Cmax分别为6.30±2.98和6.06±3.66ng/ml，t1/2分别为2.71±1.24和2.86±0.96h，用梯形法计算，AUC0-t分别为14.69±6.17和14.12±7.55ng∙h/ml，AUC0-分别为17.02±7.21和16.04±8.37ng∙h/ml。以AUC0-t计算，辛伐他汀的相对生物利用度平均为117.4±38.6%。

将所得的主要药动学参数进行方差分析(AUC和Cmax进行对数转换)，

结果表明：两制剂间烟酸及烟脲酸的药物动力学参数Cmax和Tmax均有显著性差异。6只比格犬受试制剂中烟酸及烟脲酸的Cmax较参比制剂低，受试制剂中烟酸及烟脲酸的Tmax明显较参比制剂延长。提示受试制剂中烟酸有缓释效果；两制剂间辛伐他汀的药物动力学参数Cmax和Tmax无显著性差异。

结语：

烟酸作为处方药广泛的用于治疗各种类型的高血脂，人给予高剂量的烟酸（100~3000mg/天）其主要代谢物存在于尿中：主要为烟脲酸、N-甲基烟酰胺、N-甲基-2吡啶酮-5-酰胺（2-吡啶酮）。这些代谢产物在尿中回收率随用药剂量的增加而增加，收集24小时尿液中每种代谢物均随烟酸给药剂量增加而增加。烟酸缓释片在不同介质中的释放有较明显差别，但烟酸的释放均按一定比例随时间延长而增加，文献报道18例健康受试者体内试验表明：烟酸缓释片在体内缓慢释药，4小时血药达到峰值，24小时仍能达到调整脂质的最低有效浓度，从而显示，烟酸缓释片具有血药浓度波动小，作用平稳持久，给药时间间隔长的特点。

同时测定烟脲酸基于以下理由:第一,烟脲酸为烟酸在体内的主要脱毒产物；第二，烟酸的生物转化形式很有限,长期给药尿中约70%为原形；第三，烟酸给药后在尿中很快会发现代谢物烟脲酸。在这项研究中我们通过给予烟酸缓释制剂500mg测量烟酸和烟尿酸在血中的药物浓度。

参考文献

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论文作者:葛存慧、王永存

论文发表刊物:《医药界》2018年1月下

论文发表时间:2018/8/20

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