南宁市第八人民医院检验科 广西南宁 530001
【中图分类号】R596.3 【文献标识码】B 【文章编号】1764-8999（2015）7-0785-02
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒( Human immunodeficiency virus, HIV)引起的一种自身免疫性疾病。艾滋病主要经性接触和血液等途径传播，但并不是所有暴露于HIV的人都被HIV感染，感染者的疾病进程也有着明显的个体差异。研究表明对于HIV易感性及AIDS的疾病进展情况，宿主的人类白细胞抗原(Human leucocyte antigen, HLA)特性是一个重要因素[1-3]。AIDS是多基因病，涉及的遗传因素十分复杂，其中HLA基因系统对HIV-1感染或(和)艾滋病具有重要意义。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)是目前所知人体最复杂的多态系统。自Jean Dausset(1958年)发现第1个HLA抗原，HLA已成为免疫遗传学、免疫生物学和生物化学等学科的重要组成部分。HLA-DRB1作为HLA系统中的一个重要的基因座位，和人体免疫系统有密切关系，研究HLA-DRB 1可以从基因水平一定程度地了解疾病的发生、发展、转归，有助于医务工作者采取措施更有效地进行疾病的预防和治疗;其次，HLA-DRB 1是一种较理想的遗传标记，被广泛应用于法医学、人类遗传学研究。HLA是人类主要的遗传标志，具有高度多态性，其多态性的差异决定个体免疫应答的不同。HLA复合体与HIV- I感染或(和)艾滋病的关系已经引起研究者的广泛重视。目前，国际上已有多篇关于人群HLA基因多态性与HIV-1感染或(和)艾滋病相关性的队列研究。本文对目前国内外上这方面研究的进展情况做一综述。
1 HLA基因功能及分类
主要组织相容性复合体（MHC）编码的 HLA 位于6号染色体短臂（6p23），长约3600kb由一系列紧密连锁的基因座位组成，是最复杂最具有多态性的复合体,可表达128个功能基因,其中40%与免疫功能相关。HLA分为3个区，HLA I、HLAⅡ、 HLAⅢ，HLA-DR 和HLA—DQ属于Ⅱ区，其中HLA-DR由α、β链组成，是细胞表面的糖蛋白，目前已知 DRB1 等位基因有300多个，具有高度多态性。许多研究发现HLA的不同等位基因与自身免疫性疾病、炎症和感染性疾病的发生密切相关[4-6]。截止到2007年10月，已发现1类抗原等位基因2,009个,HLA- I类分子广泛分布于全身有核细胞的表面，主要识别和递呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，参与CD8+CTL识别抗原(MHC限制性)。II类抗原等位基因932个，其中HLA-DRB1等位基因542个，是II类基因区中多态性最丰富的座位。HLA-DRB 1的多态性体现在不同人种、民族、地域的人群中等位基因的分布差异，HLA- II类分子主要分布于B细胞、抗原递呈细胞和激活的T细胞表面，主要识别和递呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，参与CD4+T识别抗原(MHC限制性)。HLA- I、II类分子分别是CD8和CD4分子配体，有稳定和促进免疫细胞间相互结合，增强免疫应答的启动效应功能。HLA-III类基因主要产物为C4, C2, B因子等血清补体成分，肿瘤坏死因子、热休克蛋白70等一些可溶性蛋白。
2 HLA-DRB1等位基因分型检测
HLA-DRB1有血清学及以 PCR 反应为基础的分型方法。其中血清学中的标准分型抗体亲和力较弱、效价较低、易产生交叉反应。以 PCR 反应为基础的分型方法包括限制性片段长度多态性分型方法(PCR-RFLP)、单链构象多态性分析的分型方法(PCR-SSCP)、序列特异性引物分型方法(PCR-SSP)、序列特异性寡核甘酸探针分型方法(PCR-SSOP)、直接测序法(PCR-SBT)。PCR-RFLP 分型方法敏感和准确，但所检测的 HLA 等位基因必须有相应的酶切位点，同时该法操作繁琐、耗时；PCR-SSCP 受凝胶总浓度、电泳温度等多种因素影响,并且不同位点扩增其分析条件也不同；PCR-SSP简便易行，缺点是需多对引物、成本高、不易自动化、不能发现新的等位基因；PCR-SSOP 灵敏度高、特异性强、样本量少，但须严格统一杂交条件，否则易出现误差，对新的等位基因不能检出。PCR-SBT作为HLA分型的“金标准”具有分型准确，分辨率高的特点，已应用于新基因的发现以及 HLA 多态性方面的研究[7]。文献报道当血清学结果为空白、PCR-SSP 和PCR-SSOP不能检出，或者检出结果不一致时，用PCR-SBT 分型方法均可检出准确、可靠的HLA 分型结果[8]。
3 HLA-DRB1与相关性疾病及HIV感染的关联性研究
国内外已有很多文献报道了 HLA-DRB1 等位基因在不同的地区和不同的民族多态性。陈妍采用PCR—SBT分型技术检出山东鲁西地区汉族人群42种HLA—DRB1等位基因，其中常见基因座为HLA—DRB1*15：O1、DRB1*07：01、DRB1*09：01，具有中国北方汉族HLA基因分布特点，而与南方汉族人群中HLA-DRB1等位基因频率相比较DRB1*07：01有显著差异，显示出HLA-DRB1基因在中国南北汉族人群中的基因分布差异[9]。杨武等采用PCR—SSP方法检测云南昆明白族与汉族儿童HLA-DRB1等位基因, 发现两者既有相似性，又存在差异性。首先白族儿童和汉族儿童DRB1等位基因总体分布比较有差异，其中白族儿童DRB1*08出现频率最高；而汉族儿童DRB1*0901频率相对较高，而DRB1*04、DRB1*12基因频率在白族和汉族中均出现较高[10]。李宁一等运用PCR-SBT进行了重庆地区汉族人群HLA-DRB1等位基因多态性研究，共检出13种HLA-DRB1，其中常见的HLA-DRB1 等位基因为09:01、04:05、08:03。与已报道的国内其它地区汉族人群HLA-DRB1等位基因分布频率高的结果部分相似也存在着差异[11]。赖淑苹等研究发现DRB1*02(16.9%)和DRB1*07(13.1%)为中国西北地区的回族和北方汉族的高频基因[12-14]；Velickovic等[15]研究发现DRB1*0403，DRB1*08032，DRB1*09012为太平洋地区常见的基因；Krokowski等[16]报道DRB1*0101, DRB1*07, DRB1* 1501, DRB1*03 和DRB1*11 为波兰常见基因。关于HLADR-B 1等位基因多态性与疾病的相关性研究较多,如樊晓光报道了成人原发性肾病综合征(SRNS)可能与HLA—DRB1*07、B*44 基因有关，HLA—DRB1*15对成人SRNS发病可能有保护作用，儿童SRNS发病可能与HLA—DRB1*10基因有关[17]。
HLA多态性与HIV及AIDS遗传易感性的相关研究已经成为研究领域中一个更加突出的热点，如何限制HIV的易感人群及预测AIDS的病程转归就成为当今该领域中拯待解决的难题。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆大多数人对HIV是易感的，而国外学者们研究发现，有少数人长期暴露于高危行为之下(如与HIV感染者无保护的性行为，HIV阳性的母亲产下的婴儿。与HIV感染者共用注射器静脉吸毒等，且一些人是反复暴露)却不被感染。从目前对AIDS研究发现，从感染HIV至发展为典型的AIDS约需要1-10年不等，不同种族及地域其发病率及病死率均有差异。有的AIDS患者在血清阳转三年内，CD4+细胞就快速下降到200个/ul以下，而另有研究者发现有极少数HIV感染者虽然HIV抗体阳十余年，但CD4+细胞始终维持在正常水平。多项研究都表明,在这些个体中，宿主的多种免疫遗传因素在HIV易感性及调节AIDS的疾病进程上发挥了重要作用，其中的HLA系统更是发挥了主要作用。HLA复合体与HIV-I感染或(和)艾滋病的关系已经引起研究者的广泛重视。HLA系统在免疫应答方面及基因多态性很大程度上影响了HIV I的易感性和AIDS疾病进程。但是HLA在HIV易感性及调节AIDS的疾病进程上的具体机制目前还不十分明确，而且不同种族、民族、地区的HLA基因频率分布差异很大。因此，此类研究可能对HIV I易感人群和AIDS疾病进程预测，为HIV防治打下基础。
4 展望
HLA-DRB 1具有高度多态性，不同种族、民族、地域的人有一定的相关性，但又有各自的特点。随着人类基因组计划的完成，基因分型技术的不断提高，各地区、各民族HLA-DRB 1数据越来越丰富，为研究人类起源、进化、民族的融合提供了科学的依据。作为HLA系统中十分重要的一个基因位点，HLA-DRB 1与机体免疫调节密切相关，因而研究疾病与其相关性对从分子水平和遗传学角度揭示疾病发生机制具有重要的意义。但是现在人们所了解的只是很少的一部分，有关HLA-DRBI的多态性、尤其是与疾病的相关性及其在人类学方面的研究，还存在很多需要更深入的研究。
综上所述，HLA对HIV易感性与AIDS疾病进程的研究，为研究HIV感染机制和防治提供了新思路。根据以上这些研究结论，HLA基因多态可能影响HIV易感性与AIDS疾病进程。但是，哪些HLA等位基因及单倍型影响HIV易感性，或影响AIDS疾病进程，需要进一步明确，而且对HIV感染的中国不同民族或人群的研究对于揭示HLA与HIV相互作用的机制，寻找新的有效的HIV防治方法，控制我国HIV流行有重要意义的。
参考文献：
[1] Carrington M，Nelson GW，Martin MP，et al.HLA and HIV-1:heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. Science.1999，283:1748-1755.
[2] Tomiyama H ,Fujiwara M ,Oka S，et al .Cutting Edge:Epitope-dependent effect of Nef2mediated HLA class I down-regulation on ability of HIV-1-specific CTLs to suppress HIV-1 replication. J Immuno1.2005，174(1) :36-40.
[3] Kaslow R1A，Cairington M1N，Apple R，et al.Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV 1 infection. Nat Med. 1996,2 :405-410.
[3] HandunnetthiL,Ramagopalan SV,EbersGC,et al.Regulation of major histocompatib ility complex class II gene expression, genetic variation and disease [J].Genes Immun,2010,11 (2):99-112.
[4] De Bakker PIW,Mc VeanG, Sabeti PC,et al. A high resolution HLA and SNP haplotypemap for disease association studies in the extended human MHC[J].Nat Genet,2006,38 (10):1166- 1172.
[5] 谭立明,阙秋华,彭卫华,等.江西汉族人群类风湿关节炎患者易感性与HLA-DR基因相关性研究[J].免疫学杂志,2010, 26(6):555-556.
[6] Deng Z,Deng Z ,Wang D,et al.HLA- C polymorphisms and PCR dropout in exons 2 and 3 of the Cw*0706 allele in sequence-based typing for unrelated Chinese marrowdonors [J]. Human Immunology,2010,71(6):577-581.
[7] BrayRA,HurleyCK,KamaniNR,et al.Nationalmarrowdonor program HLA matching guidelines for unrelated adult donor hematopoietic cell transplants [J].Biol Blood Marrow Transplant, 2008, 14(9):45-53.
[8] 陈妍,朱传福,宋永红,刘建云.山东鲁西地区汉族人群HLA—A、B、DRB 1座位高分辨等位基因多态性分析[J].医学检验与临床,2012,23(20):1-3.
[9] 杨武,戚勤,黄永坤,郝萍,王美芬,唐睿珠,文革生.云南昆明白族和汉族儿HLA．DRB1、HLA—DQB1位点基因多态性比较[J].国际免疫学杂志,2007,30(6):370-373.
[10] 李宁一,陈立,李滨,杨武晨,章金勇,毛旭虎,吴超,邹全明。重庆地区汉族人群HLA-DRB1 等位基因多态性研究[J].免疫学杂志,2012,28(4):344-348.
[11] 赖淑苹,任惠民,胡海涛,等.中国西北地区汉、回、维、藏民族HLA- DRB基因多态性的研究[J].遗传学报,1999,26(5):447-457.
[12] 龚非力,熊平,杨志章,等.中国湖北汉族HLA-II类等位基因频繁的群体调查[J].中华医学遗传学杂志,1999,16(4):216-219.
[13] 王卓敏,杨春隆,林乾飞,等.长春汉族人HLA-ABC 及HLA-DR、DQ抗原分布[J].中国输血杂志,1993,3(6):158-159.
[14] Velickovic ZM, Delahunt B, Carter JM. HLA- DRB1 and HLA- DQB1 polymorphisms in Pacific Islands populations[J].TissueAntigens,2002,59(5):397-406.
[15] Krokowski M,Bodalski J,Bratek A,et al.HLA class II allele and haplotype distribution in a population from central Poland[J].Eur J Immunogenet,1998,25 (1):5-9.
[16] 樊晓光,杨菲,张德梅,阎冰.原发性肾病综合征与HLA—A、HLA—B、HLA—DRB1基因相关性的研究[J].国际免疫学杂志,2007,30(5):284-287.
论文作者:廖彬
论文发表刊物:《中医学报》2015年7月
论文发表时间:2015/10/19
标签：多态性论文; 基因论文; 汉族论文; 等位基因论文; 抗原论文; 免疫论文; 疾病论文; 《中医学报》2015年7月论文;