（1中山大学孙逸仙纪念医院儿科 广东 广州 510120）
（2中山大学附属第七医院儿科 广东 深圳 518107）
【摘要】目的：总结儿童再生障碍性贫血（AA）的临床特点并分析误诊原因，提高诊断水平，减少误诊。方法：回顾性分析2006年1月至2017年2月在中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊为AA的276例患儿临床资料，对症状、辅助检查结果及误诊原因进行统计分析。结果：276例AA患儿平均年龄7.1岁，中位病程0.58月，首诊时误诊率为30.1%，误诊疾病包括免疫性血小板减少症（23.6%）、骨髓增生异常综合征（2.5%）、免疫性全血细胞减少症（1.1%），噬血细胞综合征（0.7%）、感染（呼吸道感染及脑炎，0.7%）、白血病（0.4%）、巨幼红细胞性贫血（0.4%）、青春期功血（0.4%）、系统性红斑狼疮（0.4%）。结论：儿童AA容易发生误诊，首诊医生需提高对疾病的认识，尤其血象或临床症状不典型者及治疗反应欠佳者，需积极完善骨髓检查。
【关键词】儿童；再生障碍性贫血；误诊
【中图分类号】R725.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）33-0217-03
Clinical characteristics and diagnosis of 276 cases of acquired aplastic anemia in children
Lin Shaofen1,Wang Jian1,Liu Su1,Chen Qihui1,Xue Hongman2, Chen Chun2(Corresponding author)
1Department of Pediatrics,Sun Yat-sen Memorial Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510120,China;
2Department of Pediatrics,The Seventh Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Shenzhen 518107,China
【Abstract】Objective To analyze the clinical characteristics and causes of misdiagnosis of acquired aplastic anemia in children in order to improve the clinical level and decrease misdiagnosis. Methods The data of clinical symptoms, laboratory results and causes of misdiagnosis of 276 children with aplastic anemia from January, 2006 to February, 2017 in Department of Pediatrics, Sun Yat-sen Memorial hospital,Sun Yat-sen University were retrospectively analyzed. Results The median age of 276 cases of children with aplastic anemia was 7.1y. When admitting to local hospital for the first time, 30.1% were misdiagnosed, mainly ITP(23.6%), MDS (2.5%), immune related pancytopenia (1.1%), hemophagocytic syndrome (0.7%), infection including respiratory infection and encephalitis(0.7%), leukemia(0.4%), megaloblastic anemia(0.4%), dysfunctional uterine bleeding(0.4%), and systemic lupus erythematosus(0.4%). Conclusions Misdiagnosis of aplastic anemia are common in children, initial clinicians need awareness, especially when encountering children with atypical hemogram or clinical manifestations or poor response to previous treatment, examinations of bone marrow are needed.
【Key words】Children;Aplastic anemia;Misdiagnosis
再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是由多种因素介导的骨髓造血功能衰竭综合征，以骨髓有核细胞增生低下和全血细胞减少为主要表现。欧美国家AA年发病率约为2～3/百万人[1,2]，Kojima[3]等报道日本儿童AA年发病率为3.2/百万人，我国台湾为10/百万人，其发病可能与遗传差异性、病毒感染及环境因素有关。
AA诊断主要根据外周血象及骨髓检查，诊断方法及诊断标准均较成熟，并且具有可操作性，然而由于首诊时患者血象表现不典型及基层医生经验不足或未足够重视，仍有一些病人被误诊、漏诊[4,5]，延误病情。本文回顾性分析2006年1月至2017年2月在中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊为AA的276例患儿临床资料，总结临床特点及误诊原因，报道如下。
1.资料与方法
1.1 一般资料
收集2006年1月至2017年2月在中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊为AA的病例资料276例，记录患儿性别、年龄、首诊情况、病史、临床症状体征、辅助检查结果（血象、骨髓检查、免疫学检查）、确诊时间等。
1.2 诊断标准
2010年以前确诊病例按照1975版Camitta标准进行诊断[6]，2010年以后确诊病例按照2009版英国AA指南进行诊断[7]。
1.3 统计学分析
正态分布的计量资料用均数±标准差，非正态分布的计量资料用中位数和四分位数间距，计数资料用百分率（%）表示。计量资料比较用t检验，计数资料比较用卡方检验；P＜0.05为差异具有统计学意义，所有结果采用SPSS20.0统计软件分析。
2.结果
2.1 一般情况
276例患儿中，男性143例，女性133例，平均年龄（7.10±3.67）岁，中位病程0.58月。非重型AA 79例（28.6%），重型AA 110例（39.9%），极重型AA 87例（31.5%）。
2.2 临床症状
临床表现为贫血137例（49.6%），出血227例（82.2%），其中皮肤黏膜出血 199例（72.1%），鼻衄80例（29.0%），牙龈出血41例（14.9%），消化道出血11例（4.0%），月经增多3例（1.1%）；表现为感染162例（58.7%），其中上呼吸道感染85例（30.8%），支气管及肺部感染67例（24.3%），败血症8例（2.9%），胃肠道感染5例（1.8%），口腔黏膜炎5例（1.8%），皮肤感染4例（1.4%）。
2.3 实验室检查
外周血象初诊时WBC计数为（3.30±1.81）×109/L，ANC计数（0.63±0.67）×109/L，Hb（76.43±21.14）g/L，PLT计数（20.2±24.4）×109/L，Ret计数（25.95±25.30）×109/L，MCV（89.79±9.91）fL，MCH 30.93±3.17pg，MCHC 345.3±17.9g/L。
骨髓细胞形态学检查：骨髓增生明显活跃3例（1.1%），增生活跃68例（25.4%），增生低下108例（40.3%），增生极度减低89例（33.2%）。未见巨核细胞147例（54.9%），1～7个/片81例（30.2%），7～35个/片28例（10.4%），＞35个/片12例（4.5%）。其中239例（89.2%）可见以非造血细胞为主的骨髓小粒。
骨髓活检：共112例患儿行骨髓活检术，增生极度低下49例（46.7%），明显低下10例（9.5%），增生减低39例（37.1%），增生正常或活跃3例（2.8%）；未见巨核细胞56例（62.2%），巨核细胞＜5个/片28例（31.1%），巨核细胞数量未见明显异常6例（6.7%）。
2.4 误诊病例分析
2.4.1误诊情况
所有患儿中，于当地医院首诊时误诊83例（30.1%），中位病程1.53月（0.6～5.2月）。误诊疾病及比例如表1。
表1 83例外院误诊AA患儿情况
2.4.2首诊时实验室检查
外周血象：首诊为ITP的65例患儿中，45例外周血象为三系降低，19例为粒系或红系+巨核系降低，仅1例为单纯巨核系降低；首诊为MDS的7例患儿中，6例外周血象为三系降低，1例为红系+巨核系降低；另11例误诊患儿中，9例存在三系降低，2例为二系降低。
骨髓检查：误诊为ITP的65例患儿中，初诊时仅27例行骨髓穿刺检查，其中8例骨髓象呈巨核细胞减少或缺如，另16例为巨核细胞成熟障碍，但12例患儿骨髓取材部位为胸骨。于我院确诊AA时，25例患儿骨髓涂片显示增生活跃，但其中21例非造血细胞比例增高，伴巨核细胞明显减少或缺如，另4例涂片虽未见巨核细胞减少，但经骨髓活检证实脂肪组织增多，巨核细胞明显减少，其余40例均符合典型AA骨髓象。误诊为MDS的7例患儿中，骨髓涂片均显示增生减低，其中1例为巨核细胞正常、红系增生旺盛，但粒系增生明显减低，非造血细胞比值明显增高，易见以非造血细胞为主的骨髓小粒，未见病态造血，另2例涂片未见巨核细胞减少，但经骨髓活检确诊为AA，其余4例根据骨髓涂片可确诊AA。另11例首诊误诊的患儿骨髓细胞形态学均符合典型AA骨髓象。
2.4.3误诊病例初治疗效
83例误诊患儿中，68例于接受糖皮质激素为主的治疗，其中66例同时接受免疫球蛋白治疗，5例单用免疫球蛋白治疗， 1例接受环孢素A（CsA）治疗，余9例初诊时未接受治疗；所有接受治疗的患儿血象均未获得持续改善。
3.讨论
再生障碍性贫血是一组以骨髓有核细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病[8]，主要表现为贫血、感染、出血，目前其诊断主要依据外周血象及骨髓检查，但由于AA为排他性诊断，且ITP、MDS、低增生性白血病、噬血细胞综合征等血液系统疾病及SLE等非血液系统疾病可具有相似的临床表现，因此导致误诊。
ITP属于排他性诊断，大多数ITP患者血小板相关抗体水平增加，网织红细胞（Ret）可能轻度增加，骨髓中巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍；而AA患儿外周血Ret一般降低，骨髓中巨核细胞明显减少[9,10]。裴文亭[11]等认为可以通过AA患儿外周血象中MCV、MCH、红细胞体积分布宽度、淋巴细胞比例、血小板体积分布宽度等指标升高，骨髓淋巴细胞比例升高，巨核细胞数不增加或者降低，淋巴细胞亚群CD3+ T淋巴细胞比例增高，CD19+ B淋巴细胞比例正常或者降低，应用激素及丙球治疗无效等与ITP鉴别。本组276例患儿中，65例误诊为ITP，其中64例表现为血象三系或两系降低，仅27例（40%）行骨穿检查，且近一半骨髓穿刺部位为胸骨，绝大多数患儿未行血小板抗体检查，在采用糖皮质激素及丙种球蛋白治疗无效的情况下未行进一步检查以纠正诊断，以致部分患者误诊时间达5月之久。因此，诊断ITP应严格按照中华医学会制定的“儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议”[12]，完善血液学及骨髓检查排除其他引起血小板减少的疾病。
另外，在儿童MDS中，难治性血细胞减少（RCC）占一半以上，其中3/4病例呈低增生性骨髓象，且RCC缺乏特异的血液学特征及细胞遗传学异常表现，并可能对免疫抑制治疗有效，因此难以与AA鉴别[13]。杨文钰[14]等通过总结中国和日本100例血细胞减少伴骨髓增生减低的患儿临床资料，认为AA组骨髓增生多为增生极度减低，外周血中Ret绝对值和MCV均明显低于 RCC组；李占琦[15]等认为RCC患儿病态造血明显，常存在至少两系造血细胞异常发育，而出现病态造血的AA患者多表现在红系，红细胞岛数目较多，常见于骨小梁旁；Baumann[16]等回顾性分析100例德国AA及RCC患儿的骨髓活检切片，认为根据WHO 2008分型系统的标准，通过骨髓活检可以非常可靠地鉴别AA与RCC。2016年英国血液学会制定的AA指南中[17]，在鉴别低增生性MDS与AA时强调：MDS患者外周血或骨髓中可见原始细胞，粒系、巨核系病态造血多见，骨髓活检时见残留造血、网硬蛋白及CD34+细胞增加，ALIP结构具有重要鉴别意义，通过免疫组化方法更易检出ALIP结构；而红系病态造血在AA中较常见，鉴别意义不大。由此可见，对于难以鉴别的AA与低增生性MDS病例，可以结合外周血象、骨髓细胞形态学及骨髓活检，通过检出病态造血、ALIP等结构明确诊断。
此外，根据本研究提示，获得性AA诊断时还需通过详细的病史采集和体格检查、抗ANA、抗dsDNA、抗Sm等自身免疫性疾病相关抗体检测、PNH克隆检测、骨髓检查、外周血丝裂霉素断裂试验、基因检测等与先天性骨髓衰竭性疾病（范可尼贫血等）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、低增生性白血病及结缔组织病鉴别。
总之，早期明确诊断并积极治疗，可提高AA疗效，误诊易致延误病情、治疗费用增加，需引起临床医生尤其是基层医生的高度重视。为了减少误诊，首诊医生需提高对再生障碍性贫血的认识，临床上发现外周血象减低者，尤其临床症状不典型及治疗反应欠佳者，应注意从临床特征、血象、骨髓象、免疫学指标等方面进行鉴别，有条件者可同时采用新技术手段，尽早明确诊断。
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论文作者:林少汾1,王健1,刘苏1,陈启慧1,薛红漫2,陈纯
论文发表刊物:《医药前沿》2018年33期
论文发表时间:2018/12/10
标签：骨髓论文; 患儿论文; 细胞论文; 血细胞论文; 血象论文; 儿科论文; 儿童论文; 《医药前沿》2018年33期论文;