广西壮族自治区马山县人民医院 广西马山 530600
摘要：抑郁症目前病因尚不完全明确，其致病因素较为复杂，是目前神经科学领域的一个较大难题，随着近年来国内外专家们对于抑郁症研究的日益深入，发现其与糖皮质激素有着一定的关系，本次研究将就糖皮质激素与抑郁症发病相关机制的相应研究进展进行综述。
关键词：糖皮质激素 抑郁症 发病 相关机制
抑郁症其以显著而又持久的心情低落、思维迟缓、意志力减弱、认知功能下降以及躯体症状为主要临床表的一种心境障碍[1]。WHO最新报告称，目前全球抑郁症以及恶劣心境的患病率已经达到12%以上，并预测到2020年时，抑郁症可称为世界第二位的医疗疾患[2]。目前对于抑郁症的发病机制主要存在着单胺假说、神经营养再生假说、以及表现遗传学假说和神经内分泌假说等。近年来随着对抑郁症研究的深入，有研究发现糖皮质激素（CR）以及其受体在抑郁症的发病机制中起到了重要的影响作用[3]。
1抑郁症患者CR的变化情况
通常情况下，皮质类固醇受体可根据Kd的水平分为两种[4]，一种为在海马高度表达的盐皮质激素受体（MR，Kd=0.5nmol/L）；而另一种则是在各个脑区均有所表达的糖皮质激素受体（GR，Kd=5nmol/L）[5]。高水平糖皮质激素（GC）在低浓度的状态下，首先与MR相结合，而在较高浓度调节下才能给与GR相结合，因此GR有着降低应急诱导高水平GC的作用，抑制了HPA轴的过度应激表现。临床研究结果发现，抑郁症患者的GR水平以及功能均明显低于正常人群，其对于GR激动剂呈现抵抗状态。同时，GR属于细胞浆受体[6]，其与甾醇类配基相结合后，其结构将发生改变，并且转移到细胞核内，通过与DNA上的糖皮质激素反应元件相结合或通过作用于转录因子调控对靶基因的表达。
2 GR在抑郁症发生、发展过程中的作用
2.1 CR与HPA轴的关系
海马作为调控HPA轴应激反应的高位中枢，其是CG表达最为丰富的脑部区域，因此其对GC较为敏感，且极易受到高浓度GC的损伤。长期的应激反应可导致机体糖皮质激素水平明显升高，进而造成海马神经元的损伤，使得HPA轴处于脱抑制的黄体，皮质酮以及促肾上腺皮质激素（ACTH）等激素水平也呈现出水平升高的状态[7]，这个过程目前被认定为应激导致抑郁症发生的生理生化机制。大量研究结果表明抑郁症患者海马、脑脊液以及尿液中的GC水平明显提高，而更为重要的是，HPA轴的负反馈调控机能发生障碍，导致患者GC水平持续性的升高。HPA轴对于糖皮质类激素药物抑制实验反应出其对抗抑郁药物的临床应用具有良好的预示效果，可作为唯一的抑郁症诊断的生化指标。大量的研究证实[8]，在慢性应激所导致的高水平GC条件下，CR对于HPA轴具有着负反馈抑制的作用，当GR基因水平降低使[9]，由于无法完成正常的负反馈抑制，进而造成HPA轴长期处于一个亢进的状态中，进而导致神经内的分泌异常以及抑郁样的行为。
2.2 CR与单胺递质
根据单胺假说的理论，抑郁症是以脑内5-羟色胺和（或者）去甲肾上腺素水平下降为临床病理学基础，因此部分抗抑郁药是利用升高突触部位的5-羟色胺水平和（或者）去甲肾上腺素水平来达到抗抑郁的目的。由于应激可导致患者高水平GC，而GC与GR相结合后可使肝脏酪氨酸氨基转移酶和色氨酸吡咯化酶得以活化，降低了血液中的酪氨酸以色氨酸的水平，进而减少了5-羟色胺以及去甲肾上腺素的合成水平，最终导致了抑郁症的发生和发展。
2.3 CR与神经营养和神经元损伤
抑制症的临床表现以及基础研究中都指出了可塑性的改变是其主要病理表现形式，也是临床中多种脑功能异常以及行为异常的神经基础[10]。抑郁症患者的脑成像结果表明，其存在前额叶、海马以及纹状体灰质体积的缩小等可塑性改变。而糖皮质激素类药物在临床应用时，也可对抑郁症患者的外显记忆造成损伤。根据动物模型相关研究结果发现，外源性的长期应用皮质酮或者长期给予动物含有皮质酮的饮水，能造成动物的GR分泌下降，海马神经的再生减少，椎体细胞凋亡以及顶端树体萎缩，神经纤维网明显减少。证明外源性高水平的糖皮质激素能够造成GR的功能性损伤，进而导致海马神经的可塑性受损[11]。因此表明了GR障碍能够导致抑郁症中枢神经的可塑性损坏，并影响患者的抑郁行为。
同时，GR通过与B细胞CLL/淋巴瘤2结合，转移到线粒体中，通过对糖皮质激素的应对来完成对线粒体的代谢、膜电位以及钙容量等功能，为身体提高保护服务。因此，GR的功能性障碍可能会损伤这些神经保护功能。
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2.4 GR与细胞因子
近年来大量临床研究发现，应用细胞因子疗法在治疗慢性肝炎以及黑色素瘤时，患者通常伴有不同程度的抑郁情况，其中有许多的抑郁症患者的细胞基因水平异常升高。同时也有研发发现，目前许多患者细胞因子的水平的升高，同时也提示了患者免疫异常的情况。同时患者外周血肿的IL-1β、IL-6、IL-12等炎性细胞因素水平也明显升高[12]，而IL-4以及IL-10的等抗炎性因子水平则明显降低[13]。
3 GR功能性障碍机制
根据目前已有的研究结果分析可见[14]，GR基因的单核苷酸多态性以及分子伴侣等导致CR功能性障碍的机制等一系列导致GR功能性障碍的机制主要有GR的表达、GR与糖皮质激素的结合力、GR的转核活性以及GR以基因目标DNA的亲和力、GRα亚型与GRβ亚型的比例等，进而起到影响HPA轴功能、神经可塑性以及抑郁行为的作用。
4 表现遗传学机制
表现遗传学机制是指DNA的共价改变，通过对DNA以及其相关蛋白的调整，进而改变了指定基因表达的mRNA水平，因此表现遗传学认为，环境经验可在不改变基因序列的情况下，改变基因的功能。
5 GR相关的易感基因与抑郁
抑郁症的发生与某些应激相关基因有着密切的关系[14]，人类的FKBP51基因表达降低了GR对于配体的亲和力，进而减少了GR的核转位。即使是慢性、温和的应激，也能够导致患者腹侧海马、前额叶皮质FKBP51表达的增加以及细胞质中GR水平的提高。证实了FKBP51表达升高时，可降低GR的转核活性，同时其还可提高无活性的GRβ的缓核性。同时FKBP51基因中的单核苷酸多态性也可对抑郁症早成一定的影响，同时还可对患者应用抗抑郁药物后的反应情况以及GR的功能造成一定的影响[15]。
结束语：
糖皮质激素受体在抑郁症的发生以及发展和治疗过程中，具有着重要的作用，其作用机制与HPA轴的调剂、单胺递质神经营养、神经元损伤以及再生障碍等有着明显的关系，因此目前在对抑郁症进行治疗时，可通过给予患者糖皮质类相关药物，进而达到抗抑郁的目的。
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论文作者:黄光礼
论文发表刊物:《健康世界》2016年第14期
论文发表时间:2016/8/31
标签：抑郁症论文; 激素论文; 糖皮质论文; 受体论文; 患者论文; 机制论文; 水平论文; 《健康世界》2016年第14期论文;