冯伟伟1（综述） 阮为勇2（校审） 步伟全2
（1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.江苏省中医药研究院，江苏 南京 210028）
坏死性小肠结肠炎是新生儿时期严重的肠道疾病，也是新生儿尤其是未成熟儿早期死亡的重要原因，且随着低出生体重儿存活率的增加，新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的发病率呈上升趋势。目前，国内本病的病死率为10%~50%，美国体重质量<1000g的早产儿发病率5%~10%，病死率高达40%~60% [1]。因此，不断加深对本病的认识，加强有效防治，对提高本病存活率有重要意义。
一、NEC的危险因素
NEC的病因及发病机制尚未完全阐明，目前认为是由于早产、缺氧、低体温、喂养不当、肠道缺血、感染等多种因素综合作用所致[2]。相关循证研究表明[3]：新生儿呼吸窘迫综合征和败血症是 NEC 的危险因素，且严重NEC常是两种或两种以上危险因素综合作用的结果。
二、NEC发病机制的研究进展
NEC的发病机制涉及以下几个方面：①细胞因子和炎性炎症介质作用： 在NEC的发病中，肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素( IL-1B、6、8、10)、血小板活化因子(PAF)、脂多糖(LPS)、内毒素、前列腺素、白三烯、一氧化氮等起重要作用，可通过激活其他炎性因子及细胞因子激活放大免疫/炎性反应，形成瀑布效应，加重炎性反应和组织损伤[4]。脂多糖(LPS)是内毒素，可引起强烈免疫反应。LPS致组织损伤主要是通过信号转导激活核因子-κB (NF-κB)释放大量炎症介质(包括TNF、IL-1B、IL-6等)所致。②肠道菌群失调：正常微生物群起到保持肠道正常状态的作用，但肠腔内菌群紊乱时，会引起包括NEC及肠道炎症等相应疾病[5]。由于早产儿肠动力弱，肠内容物易于滞留在肠腔内，病原菌易于定居肠道而引起免疫紊乱和炎症反应，从而易患NEC[6]。③氨基酸缺乏：有研究发现[7]，NEC时血清精氨酸(Arg)浓度较正常儿明显降低，对早产儿每日口服或静脉补充Arg可明显降低NEC的发生率。④NOS（一氧化氮合酶）和NO表达异常：Han X等[8]研究认为NEC发生与NOS-1和NOS-3表达减少有相关性。⑤NF-κB信号传导的异常激活：NF-κB具有多向调节作用，参与调控多种基因表达涉及免疫应答、炎性反应、胚胎发展、肿瘤形成及细胞程序死亡[9]。Gupta等[10]发现抑制NF-κB的活性可以减少肠上皮细胞的凋亡；Plaen等[9]在大鼠NEC模型检测到NF-κB表达明显增强，若选择性的阻断NF-κB信号传导通路可以改善肠损伤延长大鼠生存时间，提示NF-κB活化与NEC的病理机制密切相关。⑥Toll样受体（TLR）相关：近年来研究发现，肠道正常菌群（革兰阴性菌为主）在肠道粘膜上皮受到渗透压或缺血再灌注等损伤后释放内毒素产生促炎症反应，这类炎症反应主要通过识别TLR产生信号转导[11]。TLR4不仅可以与 LPS结合诱导炎症反应、损伤肠道黏膜导致 NEC 发生，许多分子蛋白如纤维结合蛋白、透明质酸、硫酸肝素等均能激活TLR4，在无外来病原菌时TLR4表达可能增高，释放大量炎症因子从而发生NEC的炎症瀑布链式反应[12]。Medvedev等[13]研究TLR介导的炎症机制发现，TLR1或TLR6与TLR2形成二聚体共同作用于TLR2介导的炎症因子释放通路，NEC中TLR1-7及TLR9的表达及定植均发生了变化，这些变化可以促进或减轻NEC的发病。
综上所述，NEC是围生期缺氧、感染和配方奶喂养等多种原因引起肠黏膜不同程度的损害，肠内菌群增殖紊乱、肠黏膜屏障受损后，细菌产物如LPS、PAF进入肠组织中，内皮PAF和(或)TNF，以及有直接刺激效应的多形核白细胞引起炎症的级联反应和局灶性坏死，这将会使更多的细菌毒素进入肠组织内，从而进一步加剧NEC病变。NEC的致病因素并非孤立存在，相互间或直接或间接存在着联系，因此，防治NEC应从多方面着手。
三、NEC的防治进展
针对NEC的高危因素及发病机制，其防治进展归纳如下：
1.合理喂养：
1.1首选母乳喂养：新鲜母乳中含有多种免疫保护因子以及多种生物活性物质，可有效增加早产儿不成熟胃肠道的免疫防御能力，促进肠道粘膜和其他功能的成熟，使其免受致病菌侵犯及炎症损伤，此外，母乳喂养亦可促进对机体有利的双歧杆菌在肠道定植，从而降低早产儿NEC发生的风险[14]。
1.2肠内微量喂养：早期给予微量肠内喂养有助于改变胃肠对喂养的耐受性，刺激胃肠激素的早期分泌，营养肠黏膜，促进胃肠动力成熟；临床研究发现，早期肠内微量喂养几乎没有禁忌症，即使出生体重在500~600g之间，有机械通气支持和留置脐导管的新生儿都适用，早期肠内微量喂养7~10天后给予适量肠内喂养者NEC的发生率为1.4%，而传统肠内喂养组为10%，提示早期微量肠内喂养可明显降低NEC的发生率。
2.益生菌和多价不饱和脂肪酸：
据报道，在母乳或配方奶中加入双歧杆菌和乳酸菌并连续使用6周，可明显降低患儿NEC的发病率和病死率，极低出生体重儿在生后10天内连续补充益生菌7天，也同样可降低NEC的发生率。
3.表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）：
生理条件下，EGF对肠道上皮的增殖、分化起重要作用；而病理条件下，EGF则主要用于对损伤上皮的保护和损伤后黏膜的修复。
4.肠三叶因子(ITF)：
NEC发生前补充ITF可明显减轻肠组织的损伤程度，NEC发生后补充ITF亦可明显增加肠道绒毛的高度和减少坏死。
5.中医药方面
近年来，运用中医药及中西医结合的方法治疗新生儿NEC取得了良好临床疗效，现略述如下：
5.1单味中药
研究发现，生大黄具有促进胃肠蠕动、缩短炎症因子在肠道内的停留时间，改善肠黏膜血液循环、保护肠黏膜屏障、抗凝止血、免疫调节、抑菌等作用，其作用正好与NEC产生机制相反。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆周于新等[15]研究认为：生大黄具有与肠三叶因子相同的防治NEC的效果，能减少缺氧肠损伤组织中TNF-α及MDA的产生，其防治缺氧肠损伤的作用机制为降低氧自由基损害，减轻肠道的炎症反应。赖春华等[16]应用生大黄粉从胃管灌入治疗新生儿坏死性小肠结肠炎，结果显示：平均腹胀消失时间、治愈时间显著缩短，生大黄粉能阻断NEC的恶性进展。沈道江等[17]在严格禁食、胃肠减压、应用抗生素、补液、对症支持治疗的基础上加用大黄上清液经胃管注入，每日3~4次，共治疗28例，其中2例因入院时间短病情恶化死亡，2例因保守治疗无效并出现腹膜炎症状而转入外科手术治疗(1例术后衰竭死亡)，余24例均治愈出院。谢艳红等[18]在常规治疗护理的基础上加用生大黄粉5g，温水适量调匀敷脐，每日更换1次，连用3~5天。结果生大黄粉敷脐组有效率高于对照组。
5.2中药复方及中成药
有报道[19]运用大黄甘草汤合黄连解毒汤治疗新生儿坏死性小肠结肠炎中药治疗组三日后热退，腹胀明显减轻，大便隐血实验阴性，继用参苓白术散，健脾益气给予调理，一周大便正常；结果：治疗组总有效率87.5%，对照组总有效率58%，两组疗效比较经统计学分析差异有显著性意义(P<0.05)。
NEC的防治关键在于提高对本病的认识，对具有发生NEC高危因素的患儿，需采取预防措施，降低发病率；NEC一旦发生，则进展迅速，应早期诊断，早期治疗，积极有效的控制病情恶化，降低病死率，近年来中西医结合治疗本病的临床和实验研究取得了长足的发展，为我们防治该病提供了新的方向。
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论文作者:冯伟伟1（综述） 阮为勇2（校审） 步伟全2
论文发表刊物:《卫生部公告》2015年2期
论文发表时间:2015/8/21
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