魏刚[1]2002年在《体温敏感眼用凝胶的研究》文中指出眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支一直备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统，同时又限制了许多药剂学手段的应用，为此类剂型的设计带来了极大的困难。环境敏感凝胶(in situ gel)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。该传递系统完美地融合了溶液与凝胶制剂的优点，特别适合用作眼部给药的载体。本文选择马来酸噻吗洛尔(TM)作为模型药物，采用多项新颖技术与方法，从研究药物的角膜透过性入手，考察水溶性聚合物在离体角膜表面的滞留能力，制备具有适宜相转变温度的体温敏感凝胶，运用动态流变学方法表征胶凝过程，解析其在生理／非生理条件下的状态，探讨凝胶中的药物释放、扩散行为与规律，并对体温敏感凝胶眼部应用后的消除动力学以及房水药物动力学进行研究。 噻吗洛尔透过离体角膜的扩散行为符合零级动力学特征，生理条件下测得表观渗透系数为1.43×10~(-5) cm-s~(-1)。随着pH值升高，TM透过角膜的时滞缩短，累积透过量增加。计算得到游离型噻吗洛尔的角膜渗透系数为解离型的3.3倍。可促进药物经细胞内途径转运的渗透促进剂对TM具有显着增渗作用。0.05％去氧胆酸钠和1％泊洛沙姆188(P188)分别使TM的表观渗透系数增至1.88和1.55倍而未见体内外刺激性。进一步提高P188浓度抑制药物透过角膜。月桂氮卓酮(Azone)虽然显着增加TM的透过量，却对角膜组织造成损伤。金属离子络合剂EDTA可增加上皮细胞间通路的透过性，然而对TM经角膜渗透未见促进作用。上述结果表明，噻吗洛尔主要以分子状态经细胞内途径透过角膜，且角膜上皮是其扩散的主要屏障。 为比较水溶性聚合物的角膜滞留能力，评价溶液粘度对其角膜滞留时间的影响，本文采用束缚泡技术，以接触角的连续变化为指征，在模拟生理条件下考察聚合物从离体眼球表面解吸附的动力学过程。悬挂泡法测得兔眼角膜的接触角为38.2±1.6°，透明质酸钠(HA-Na)虽然不能降低溶液的表面张力，但却显示出最佳的角膜润湿性。聚合物的角膜滞留能力呈现显着差异，卡波姆和HA-Na吸附于离体眼球表面达15min以上，具有良好的生物粘附性。溶液粘度由12mPa·s增至50 mPa·s，卡波姆和HA-Na的角膜滞留时间分别延长10min和7min，而羧甲基纤维素钠的角膜滞留时间未受影响。体外实验结果提示，适当提高溶液粘度能够延缓生物粘附性聚合物从角膜表面消除。 本文首次报道具有适宜相转变温度的眼用体温敏感凝胶。泊洛沙姆407(P407)溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性，单独使用无法获得理想的胶凝温度。P188或聚乙二醇(PEG)可调节相转变温度，但加入不同分子量的PEG，P407溶液经模拟泪液稀释后失去胶凝能力。电解质、渗透压调节剂和粘膜粘附性聚合物可降低相转变温度。泊洛沙姆溶液温度敏感的胶凝行为与凝胶的胶束结构有关，胶凝温度取决于疏 沈阳药科大学博士学位论文 摘 要一水性聚氧丙烯（PPO）与亲水性聚氧乙烯（PEO）嵌段间的相互作用。 动态流变实验研究在正弦交变应力作用下凝胶的特定响应，提供粘弹性流体力学性质的重要信息。体温敏感凝胶的相转变表现为弹性模量呈指数增长，全部过程在6～7”C内完成，合并应用P188未改变胶凝机制。优化处方的相转变温度较单独使用P407升高9℃，低于25℃时为自由流动的液体，生理条件下转化为半固态凝胶，且在35℃经模拟泪液稀释前后具有最大凝胶强度。加入HA－Na后，凝胶强度与承受泪液稀释的能力减弱，提示其与泊洛沙姆的乙氧基单元形成氢键络合。 体温敏感凝胶稳定性良好，未见体内急性刺激性反应，符合眼部应用要求。 根据眼部用药的体内特征，采用无膜溶出模型，同时考察凝胶溶蚀及药物释放行为。泊洛沙姆凝胶中药物的释放完全受溶蚀控制，且二者均遵循零级动力学过程。处方组成确定的情况下，不同性质的药物具有恒定的释放速率。合并应用亲水性聚合物，药物释放先于凝胶溶蚀进行。实验因素（如释放面积、振荡频率）与处方因素 （如泊洛沙姆与HA－Na用量）可影响凝胶溶蚀与药物释放速率。边界层厚度与胶束通过边界层的传质系数，而并非凝胶强度，是决定凝胶溶蚀及药物释放速度的重要因素。 采用自由扩散模型研究了药物在凝胶中的扩散行为。药物经凝胶内部水性通道转运的过程符合 Fick机理。24h内仅有不足 10％的药物以扩散方式释放，普奈洛尔、TM和硫酸沙丁胺醇的扩散系数分别为 0．gi．l．32和 3．30x10‘6 cm’·s“‘。亲脂性强的药物可在凝胶的亲水／疏水区域间达到分配平衡，使其扩散受到阻滞。增加聚合物浓度，导致水性通道曲折程度和凝胶微粘度增大，是药物扩散系数减小的主要原因。 y一闪烁照相结果表明，滴眼液在眼部消除呈典型的先快后慢的两相模式，Zmin时仅有不足24％的放射性标记物残留在角膜表面。体温敏感凝胶在体给药后瞬间发生胶凝，显着延长标记物的角膜滞留时间，滞留效果优于HA－Na溶液，角膜区域放射活性一时间曲线下面积（AUC；。m；n）较对照溶?
张晶[2]2008年在《他克莫司体温敏感眼用凝胶的研究》文中研究表明体温敏感凝胶(in situ thermosensitive gel)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂。该传递系统完美的融合了溶液与凝胶制剂的优点,特别适合用作眼部给药的载体。本文选择他克莫司(Tacrolimus,FK506)作为模型药物,对其眼用体温敏感凝胶的制备进行了研究。建立了高效液相色谱法测定他克莫司体温敏感眼用凝胶的释放度和含量的方法。色谱条件为:Agilent Zorbax SB-C_8色谱柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-水(55:45,v/v);流速1.0ml·min~(-1);检测波长215nm;柱温50℃。回收率均在99%～101%之间。该方法准确、灵敏、辅料不干扰测定,适用于本制剂的体外质量控制。对他克莫司原料药进行了处方前研究。测定了他克莫司的溶解度和油/水分配系数,结果表明他克莫司在水中、pH7.4磷酸盐缓冲液和模拟人工泪液中的溶解度分别为2.04μg·ml~(-1),3.16μg·ml~(-1)和4.84μg·ml~(-1)。在水、pH7.4磷酸盐缓冲液和模拟人工泪液中的log P_(app)为1.33,1.18和1.17。对他克莫司羟丙基-β-环糊精包合物的制备进行了研究,优化了制备工艺,采用差示扫描量热法和X射线衍射法对包合物进行了鉴定,并对包合物的稳定性进行了研究。制备方法为微波法。优化处方为:他克莫司与羟丙基-β-环糊精的质量比为1:15,羟丙基-β-环糊精的质量浓度30%,微波强度50W,微波时间10min。制得的叁批产品平均包合率为91.47%。影响因素试验结果表明,他克莫司包合物与原料药相比稳定性有所提高。以胶凝能力为指标对他克莫司体温敏感眼用凝胶处方进行筛选,得出泊洛沙姆407溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性,泊洛沙姆188可调节相变温度。当浓度低于15%时不发生胶凝行为;当浓度高于15%时,可逆胶凝行为表现为明显的粘度急剧增加,全部过程在温差3～5℃内完成。合并泊洛沙姆188未改变胶凝机制。建立了相变温度与泊洛沙姆浓度的拟合方程,即T_(sol-gel)=-3.006 C~(407)+1.694C_(188)-0.082 C_(188)~2+86.367。体温敏感眼用凝胶经泪液稀释后,相变温度升高约为3～8℃。优化处方26.1℃时为自由流动的液体,泪液稀释后在33.8℃能够发生胶凝行为。根据眼部用药的体内特征,采用无膜溶出模型,同时考察了凝胶溶蚀和药物释放的行为。体温敏感眼用凝胶中药物的释放主要受凝胶溶蚀控制,释放面积和振荡频率的增加能够加快凝胶溶蚀和药物释放速率。制剂稳定性研究结果表明,该制剂对热和光较敏感,在低温放置条件下稳定,提示应冷藏避光贮存。长期试验结果表明,他克莫司体温敏感眼用凝胶在温度6℃±2℃的条件下稳定性良好。对他克莫司体温敏感眼用凝胶进行了刺激性考察。结果表明眼用凝胶单次、多次给药后对家兔眼均无刺激性。建立家兔同种异体穿透性角膜移植动物模型,将环孢素滴眼剂、他克莫司蓖麻油滴眼剂和他克莫司体温敏感眼用凝胶应用于家兔角膜移植模型中。从总的抑制角膜移植排斥反应的效应来看,环孢素滴眼剂组、他克莫司蓖麻油滴眼剂组及眼用凝胶组均能有效减轻植片混浊、植片水肿,各用药组均能显着延缓角膜植片排斥反应发生的时间。
孙海燕[3]2005年在《利巴韦林体温敏感眼用凝胶的研制》文中进行了进一步梳理体温敏感凝胶(in situ thermosensitive gel)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。该传递系统完美的融合了溶液与凝胶制剂的优点，特别适合用作眼部给药的载体。利巴韦林(Ribavirin)是一种嘌呤核苷类似物，具有广谱抗病毒作用。对多数DNA、RNA的复制有抑制作用。该药不易产生耐药性、活性强、临床应用广泛、毒副反应较少。本文选择利巴韦林作为模型药物，制备了具有适宜相转变温度的局部应用的体温敏感凝胶。 用高效液相色谱法测定了利巴韦林体温敏感眼用凝胶的释放度和含量，分别经方法学考察适用于本品的体外质量控制。利巴韦林在水、模拟人工泪液溶解度均大于340mg·mL~(-1)，在正辛醇／水系统的表观油／水分配系数约为0.055。 经相变温度和粘度的测定，泊洛沙姆407溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性，泊洛沙姆188可调节相变温度，氯化钠可降低相变温度。当浓度低于15％时不发生胶凝行为；当浓度高于15％时，可逆胶凝行为表现为明显的粘度急剧增加，全部过程在温差3-5℃内完成。合并泊洛沙姆188未改变胶凝机制，建立了相变温度与泊洛沙姆浓度的拟和方程，即T=-1.59C_(407)+1.43C_(188)-0.08C_(188)~2+53.24。 体温敏感凝胶经泪液稀释后，相变温度升高约为5-10℃。建立了泪液稀释后相变温度与泊洛沙姆浓度的拟和方程，即T=—1.96C_(407)+1.62C_(188)-0.096C_(188)~2+68.33。优化处方27.1℃时为自由流动的液体，泪液稀释后在34.3℃能够发生相变。处方量的利巴韦林和苯扎溴铵对相变温度和粘度无影响，处方量的甘露醇能够降低相变温度。体温敏感凝胶稳定性良好，未见刺激性反应，符合眼部应用要求。 根据眼部用药的体内特征，采用无膜溶出模型，同时考察凝胶的溶蚀及药物释放行为。泊洛沙姆凝胶中药物的释放受溶蚀控制，且二者均遵循零级动力学过程。实验因素(释放面积和振荡频率)与处方因素(35℃粘度)可影响凝胶溶蚀与药物释放速率，粘度降低、振荡频率和释放面积增加能够增加凝胶溶蚀与药物释放速率。
刘薇[4]2008年在《氟比洛芬眼用制剂的研究》文中进行了进一步梳理眼部药物传递系统作为控制释放领域的重要分支备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性使大部分药物的使用受到限制,促使人们探索开发安全合理的给药系统,给眼部给药剂型的研究带来极大的挑战。本文以氟比洛芬为模型药物,设计了两种眼用制剂一氟比洛芬滴眼液及温敏型眼用凝胶。并对其进行了体内外研究及评价,主要内容如下:1、建立了紫外分光光度法用于氟比洛芬的处方前研究。氟比洛芬在水相中的溶解度及表观油水分配系数均与水相的pH值有关,pH值越大,其溶解度越大,表观油水分配系数越小。建立了氟比洛芬滴眼液及温敏型眼用凝胶的主药及防腐剂的含量测定,有关物质检查、体外释药及离体角膜透过体外分析方法,经方法学考察,简便、快速、准确可靠。2、参照《美国药典》,并结合《中国药典》对滴眼剂的要求制备了氟比洛芬滴眼液。以相转变温度和离体角膜透过性为指标对氟比洛芬温敏凝胶处方进行了筛选。泊洛沙姆407溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性,单独使用无法获得理想的胶凝温度。P188可调节相转变温度。体温敏感凝胶经泪液稀释后,相变温度升高。建立了泪液稀释后相变温度与泊洛沙姆浓度的拟和方程,T=-2.12C_(407)+1.58 C_(188)-0.086 C_(188)~2+75.36。以离体角膜为渗透膜,采用体外实验方法考察渗透促进剂对氟比洛芬角膜透过性的影响,并对渗透促进剂的刺激性进行了评价。其体外角膜透过行为符合零级动力学。无渗透促进剂时,市售氟比洛芬钠滴眼液、自制氟比洛芬滴眼液、温敏型凝胶的表观渗透系(Papp)分别为9.4±0.85、8.36±1.24、6.0±0.98(×10~(-5)cm·S~(-1))。2%羟丙基—β—环糊精(Hp-β-CD)使氟比洛芬温敏型凝胶的表观渗透系数(Papp)提高为10.53±1.99(×10~(-5)cm·S~(-1)),0.5%EDTA未能显着增加其Papp。3、对氟比洛芬眼部给药传递系统的主要制剂学性质进行了考察,如凝胶的体外溶蚀和释药,粘度,稳定性和刺激性。根据眼部用药的体内特征,采用无膜溶出模型,同时考察凝胶的溶蚀及药物释放行为。泊洛沙姆凝胶中药物的释放受溶蚀控制,且二者均遵循零级动力学过程。振荡频率和释放面积增加能够增加凝胶溶蚀与药物释放速率。热压灭菌对溶蚀和释放无影响。对氟比洛芬滴眼液和体温敏感眼用凝胶进行稳定性和刺激性考察,各项指标符合要求,未见刺激性反应,符合眼用制剂的要求。4、采用滤纸片法采集泪液,HPLC法测定泪液中药物的浓度。测定局部给药后泪液中药物的消除动力学。体温敏感眼用凝胶的泪液中药物浓度明显高于普通滴眼液,体温敏感眼用凝胶的泪液药物浓度—时间曲线下面积(AUC)增至市售制剂的4.67倍,平均滞留时间是市售制剂的3.09倍。展现出良好的眼部应用前景。
王志钢[5]2011年在《葛根及其复方眼用新剂型的研究》文中研究指明由于眼部结构复杂并存在许多屏障,传统眼用制剂在疗效和患者顺应性等方面有诸多问题,为了更好地使治疗药物进入眼内发挥疗效,新型眼部给药系统的研究逐渐成为药剂学研究的热点之一。中药治疗眼部疾病历史悠久,特别是在治疗内眼疾病,如青光眼、白内障、玻璃体出血、糖尿病所致视网膜病变、视网膜动静脉阻塞等方面具有明显的优势特色。常用中药当中,葛根和丹参经药理研究和临床使用证明均有扩张微血管,改善微循环的作用,对眼底病、眼外伤、慢性炎症性眼病等具有很好的疗效。传统给药形式主要为口服,而眼部给药比全身给药对进入眼内达到靶区更具优势与可行性,为了更好地体现与发挥中医药防治眼病的优势,有必要结合现代制药技术与给药系统的理论,对中药眼部给药系统进行研究和开发。非离子表面活性剂囊泡(non-ionic surfactant vesicles),简称为类脂囊泡(niosomes),是一种与脂质体类似的新型给药系统。其作为眼用制剂载体的优势在于：作为药物的贮库,不仅可以延长药物在角膜和玻璃体内的滞留时间,还可以保护药物分子免受泪液或角膜上皮中代谢酶的破坏,使药物在角膜表面产生缓控释增效作用；并且囊泡对外眼组织,结膜和巩膜具有很强的亲和力,滴眼后可迅速分散,增强了药物对角膜的穿透性。眼用即型凝胶是近来研究较多的一种新型眼部给药载体,其在非生理状态下为自由流动的液体,给药后在眼部生理条件下形成凝胶,能够延长药物在眼内的滞留时间,从而提高生物利用度。为了改善葛根素滴眼液临床上使用存在眼部滞留时间短患者顺应性差的问题,本课题尝试将葛根素制成非离子囊泡以研究囊泡在眼部应用的可行性；同时选用高分子聚合物泊洛沙姆407与188作为温度敏感型眼用凝胶的基质,对葛根和丹参复方眼用即型凝胶给药系统进行了初步研究,为今后研制开发中药复方眼用新型制剂奠定基础。本课题主要研究内容分为以下四部分：第一部分葛根及丹参的提取与纯化研究。通过文献资料与预实验,对制剂所用中药葛根及丹参分别进行了提取与纯化。其中葛根以葛根素为指标,采用70%乙醇回流提取然后正丁醇溶解萃取冰醋酸重结晶的方法,得到纯度约89%的葛根素；丹参中有效成分分为丹参总酮和总酚酸两部分,分别以丹参酮II A、丹参总酮和丹酚酸B、丹参总酚酸为指标,对丹参进行醇提和水提,得到有效部位纯度大于50%的丹参总酮和总酚酸提取物。第二部分葛根素非离子表面活性剂囊泡的制备研究。对葛根素非离子囊泡的制备及理化表征进行了初步研究,实验中对比发现注入法所形成的囊泡外观分散性较好,粒径较小且较为集中。通过比较离心、透析及葡聚糖凝胶柱层析等分离方法,最后优选葡聚糖凝胶柱层析法为葛根素非离子囊泡的有效分离方法。但含量测定结果显示葛根素的包封率很低,是本实验留待解决的一个主要问题。第叁部分丹葛明目即型凝胶的处方筛选及制备研究。以泊洛沙姆溶液经模拟泪液稀释前后的相转变温度为考察指标,采用均匀设计法优选了温度敏感型眼用凝胶基质处方,建立了泊洛沙姆浓度与相变温度的拟合方程,结果表明凝胶相变温度随着泊洛沙姆407的浓度增加而下降；而泊洛沙姆188在一定范围内能够提高泊洛沙姆407的相变温度。在符合条件的结果中选择了3个处方,分别对其在模拟泪液稀释前后的黏度进行了测定,最后确定以浓度较低的19%泊洛沙姆407与1%泊洛沙姆188合用作为温度敏感眼用凝胶的基质。在此基础上,对丹葛明目即型凝胶的处方作进一步筛选,确定处方中需要添加的其它附加剂,包括助溶剂(吐温20)、防腐剂(苯扎氯铵)及pH调节剂(NaOH)等,然后对药物及辅料加入后的胶凝温度及黏度的变化进行了考察,并作了相应调整,最后制备得到符合要求的丹葛明目温度敏感眼用凝胶。第四部分丹葛明目即型凝胶的体内外初步评价研究。建立了丹葛明目即型凝胶中药物的含量测定方法：以葛根素和丹酚酸B为制剂的指标成分,采用高效液相色谱法进行测定。采用无膜溶出法对制备的丹葛明目即型凝胶进行了体外溶蚀及药物释放的考察。结果表明：凝胶中药物的释放受溶蚀控制,且二者均遵循零级动力学过程。家兔眼部的滞留时间实验显示眼用即型凝胶能显着延长药物在眼部的滞留时间。经兔眼单次给药和多次给药后观察,结果丹葛明目即型凝胶对兔眼无刺激性反应。经豚鼠皮肤多次涂抹给药,也未见皮肤过敏反应。本课题的创新在于采用新技术新方法对中药眼部给药系统进行了尝试,对葛根素非离子囊泡及丹葛明目即型凝胶进行的相关研究均未见有报道。课题的研究探索结果可以为解决中药眼用制剂一些共性技术问题提供一定的借鉴思路和方法,有助于推动中药眼用新制剂更进一步的发展。
张晶, 张梓轩, 宋洪涛, 张天虹[6]2008年在《他克莫司在体温敏感眼用凝胶中的含量测定及兔眼刺激性实验》文中研究说明他克莫司(tacrolimus,FK506)是一种大环内酯类新型免疫抑制剂,其免疫抑制作用是环孢霉素A的10~100倍[1]。对治疗自身免疫性眼病、眼过敏性疾患,以及角膜移植术后的免疫排斥反应均有良好的疗效[2]。他克莫司分子量大,不溶于水,其局部应用时
孙海燕, 唐星[7]2009年在《利巴韦林体温敏感眼用凝胶的制备》文中提出目的:研制利巴韦林体温敏感眼用凝胶作眼部给药的载体。方法:以利巴韦林作为模型药物,以17.7%的泊洛沙姆407作为凝胶基质制备具有适宜相转变温度的局部应用的体温敏感凝胶。结果:经相变温度和黏度的测定,溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性,体温敏感凝胶经人工泪液(STF)稀释后,相变温度升高约为5～9℃。处方量的利巴韦林和苯扎溴铵对相变温度无影响,处方量的甘露醇能够降低相变温度。结论:体温敏感凝胶稳定性良好,未见刺激性反应,符合眼部应用要求,展现出良好的眼部应用前景。
张鹏[8]2009年在《色甘酸钠眼用凝胶剂的研究》文中研究表明眼部药物传递系统作为控制释放领域的重要分支一直备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发更安全合理的给药系统。本文选择色甘酸钠(Sodium Cromoglicate)作为模型药物,采用亲水性高分子材料制备了pH敏感型和温度敏感型两种眼用凝胶剂。它们可以在人眼部穹窿处形成凝胶,延长凝胶剂在眼球表面的滞留时间,提高药物的生物利用度。1. pH敏感型凝胶剂主要考察其在人体环境下的粘度,调节其渗透压,pH值,使之达到人眼的耐受范围。并对其刺激性进行了单次给药和连续多次给药考察。制备后的pH敏感型色甘酸钠眼用凝胶剂性质稳定,含量均一,在室温下可长期保存。2.温度敏感型凝胶剂主要考察其相变温度。通过改变泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的含量(w/w),来达到改变其相变温度的目的,使之可以在人结膜囊内形成凝胶。同时用无膜溶出模型考察时间与凝胶溶蚀量,时间与药物累积释放量,凝胶溶蚀量与药物累积释放量的关系,发现它们之间都有非常好的线性关系,并且凝胶溶蚀量是影响药物释放的唯一因素。也对其刺激性进行了单次给药和连续多次给药考察,并对其含量进行了测定。制备后的温度敏感型色甘酸钠眼用凝胶剂的性质稳定,含量均一,可长期保存。
李莉[9]2011年在《吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶的研制》文中指出眼用即型凝胶(in Situ Forming Eye Gel)是以溶液状态滴入给药后,能够在用药部位发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂,该递药系统具备液体制剂与凝胶制剂的双重优势,在室温条件下为液体,以溶液形式结膜囊内给药后,因眼部结膜囊内温度较高,会迅速在眼内发生胶凝形成半固体状凝胶,在结膜囊内滞留时间较长,可以延长药物眼部滞留、减少药物流失,提高制剂的生物利用度。目的:本文以吲哚美辛(IDM)为模型药物,选用泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188为凝胶基质材料,制备具有适宜胶凝温度的温敏型眼用即型凝胶,考察凝胶中药物释放规律,对温敏型眼用即型凝胶的泪液消除动力学与生物利用度进行探讨。方法:处方筛选与优化:在参考文献的基础上,对基质材料泊洛沙姆407和P188经人工泪液稀释前后胶凝温度进行了考察,采用星点设计-效应面法优化处方,并进行优化处方验证。体外释放研究:选用无膜溶蚀模型,以人工泪液为释放介质,在规定时间点取样,考察凝胶溶蚀及药物释放行为,对药物释放机理进行探讨。采用紫外分光光度法(UV)进行释放度和含量测定考察稳定性实验:将最优处方的吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶分别进行强光照射试验、低温试验与加速实验,测定凝胶性状、pH值、胶凝温度、含量以考察制剂的稳定性。家兔眼部刺激性试验:以生理盐水为对照,采用同体左右侧自身对比方法,在规定时间,单次给药与多次给药后,对兔眼部刺激症状进行检查、记录,依照Draize眼部刺激性试验评分标准,评价制剂的眼部刺激性。体内药动学实验:以家兔为实验动物,采用随机分组的方法将家兔分为两组,分别给予吲哚美辛滴眼液(对照组)和吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶(实验组)。在设定时间点取样,采用高效液相色谱法测定兔眼结膜囊内泪液样品中吲哚美辛的浓度,计算药代动力学参数,评价吲哚美辛滴眼液和吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶的相对生物利用度。结果:以人工泪液稀释前后胶凝温度为指标对处方筛选,得出吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶的最佳处方基质组成为24.48%P407、1.46%P188,体外凝胶溶蚀和药物释放符合零级动力学方程。稳定性实验:强光照射试验结果发现,吲哚美辛眼用即型凝胶在强光照射下,含量稍有降低,表明制剂对光不稳定,应避光保存。低温试验与加速实验结果,各项指标无明显变化。兔眼刺激性试验结果:单次给药与多次给药对兔眼均无明显刺激。家兔泪液消除动力学研究结果:吲哚美辛体温敏感眼用凝胶药-时曲线下面积(AUC)为滴眼剂的6.20倍,平均滞留时间(MRT)为滴眼剂的13.62倍。结论:各项体内外实验结果表明,吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶能够延长药物眼部滞留时间,无明显眼部刺激性、机体耐受性良好。因此,吲哚美辛眼用即型凝胶可明显延长药物在眼部的滞留时间,提高药物的生物利用度,展现出良好的眼部应用前景。
夏苗芬[10]2008年在《复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的研究》文中研究表明根据近视和视疲劳的形成机制和防治的理论,采用适当的药物并补充适当的眼部功能营养物质,可缓解和消除眼部的调节紧张、消除眼部疲劳、降低眼压,以防治近视,如复方新斯的明滴眼液(含有甲硫酸新斯的明、牛磺酸、维生素B_6和马来酸氯苯那敏)。但由于眼部特殊的局部生理环境以及高敏感性,通常情况下药物吸收少、生物利用度低,患者对一些常见剂型的依从性差,导致疗效不佳。许多药剂学手段在眼部的应用存在局限性,使眼用剂型的设计比较困难。原位凝胶(in situ gel,也称为环境敏感凝胶)是指以溶液状态给药后,立即在用药部位发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂。该传递系统兼有溶液与凝胶制剂的优点,特别适合用于作为眼部给药的载体。其在眼部使用时可有效达到缓释的目的,且生物粘附性好,能持续的释放和吸收,从而有效提高生物利用度,减少给药次数,提高患者依从性,有效提高疗效。本文主要进行眼用原位凝胶的基质的筛选、复方甲硫酸新斯的明温度敏感眼用凝胶的制备工艺及其处方筛选、质量研究、体外释放考察、稳定性和刺激性考察。原位凝胶的形成机制主要有叁类,即温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型。根据眼部的特殊生理环境条件的要求(pH值7.2～7.4,表面温度34～35℃,泪液中Na~+、K~+、Ca~(2+)多,且泪液会稀释置入眼睛的药物),对适合眼部使用的原位凝胶的基质进行了研究,pH敏感型的原位凝胶基质材料主要选择了卡波姆P934、P940,并考察了其与生物粘附性材料HPMC的合用情况,最终选定其合适眼部使用的处方为:0.02%P934、0.02%P940和0.5%HPMC(K_4M)合用。离子敏感型的基质材料主要考察了去乙酰结冷胶,适合眼部使用的基质处方为0.45%去乙酰结冷胶。温度敏感型的材料考察了泊洛沙姆P407,并考虑用10%P188来调节其胶凝温度,最终选定其适合眼部使用的基质处方为:24%P407和10%P188合用。根据复方甲硫酸新斯的明各组分与基质的相互作用的实验发现,维生素B_6会使离子敏感型基质溶液发生胶凝,而马来酸氯苯那敏和维生素B_6会使pH敏感型基质溶液形成沉淀。因此,最终选用温度敏感型的基质材料作为复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的基质。最终处方为0.001%甲硫酸新斯的明、0.1%牛磺酸、0.1%维生素B_6、0.01%马来酸氯苯那敏、24%泊洛沙姆P407、10%泊洛沙姆P188,再加0.05%的苯扎氯铵作为防腐剂。对复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的质量标准进行了研究,包括性状、检查项(pH值、胶凝温度、有关物质、鉴别等),并确立了其含量测定方法。其外观性状、pH值、胶凝温度等均符合眼用制剂的规定。本制剂四种组分均采用HPLC测定,确立了其各自的色谱条件。摸索并确立了马来酸氯苯那敏有关物质检查中样品处理的固相萃取法。根据眼部用药的体内特征,以改良的美国药典溶出度测定法第叁法为基础,采用自制玻璃模具(以透析袋作为半透膜,固定在桨上,直径3.5cm,有效释药面积为9.62cm~2)考察了本制剂中维生素B_6、牛磺酸的药物释放度。释放80%耗时3～4h,具备良好的缓释效果,能达到有效减少给药次数、提高患者依从性、提高疗效的目的。考察了复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的稳定性和刺激性。结果显示本制剂在低温条件下稳定,在高温和强光照射下,性状和pH值有一定变化,制剂中某些组分的量会发生改变,并产生杂质,即本制剂须避光冷藏保存。本制剂对家兔眼部无明显刺激性,符合眼用制剂的规定。本研究的意义在于为复方甲硫酸新斯的明确立了一种具备良好缓释效果、有效改善患者依从性、适合眼部使用的新剂型及其制备工艺,既克服了滴眼剂频繁给药、生物利用度低、浪费大的缺陷,又克服了眼膏剂异物性强、会引起视物不清等缺陷,有利于治疗近视这样一种需要长期反复用药的眼部疾病。
参考文献：
[1]. 体温敏感眼用凝胶的研究[D]. 魏刚. 沈阳药科大学. 2002
[2]. 他克莫司体温敏感眼用凝胶的研究[D]. 张晶. 沈阳药科大学. 2008
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[4]. 氟比洛芬眼用制剂的研究[D]. 刘薇. 沈阳药科大学. 2008
[5]. 葛根及其复方眼用新剂型的研究[D]. 王志钢. 中国中医科学院. 2011
[6]. 他克莫司在体温敏感眼用凝胶中的含量测定及兔眼刺激性实验[J]. 张晶, 张梓轩, 宋洪涛, 张天虹. 药学服务与研究. 2008
[7]. 利巴韦林体温敏感眼用凝胶的制备[J]. 孙海燕, 唐星. 中国医院药学杂志. 2009
[8]. 色甘酸钠眼用凝胶剂的研究[D]. 张鹏. 吉林大学. 2009
[9]. 吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶的研制[D]. 李莉. 河北医科大学. 2011
[10]. 复方甲硫酸新斯的明眼用原位凝胶的研究[D]. 夏苗芬. 浙江大学. 2008