林刚 大庆油田总医院 163001
【摘要】 目的 探讨西妥昔单抗联合伊立替康治疗胃癌的疗效及安全性。方法 54例经病理组织学证实的局部复发或转移性晚期胃癌一线化疗失败患者为研究对象， 均接受西妥昔单抗联合伊立替康为主的FOLFIRI方案治疗， 连续治疗至疾病进展或出现不可耐受不良反应或患者主动要求退出研究。根据WHO标准评价客观疗效及不良反应。结果 54例患者均属于二线治疗， 疗效均可评价。完全缓解率为1.9%（1/54）， 部分缓解率为31.5%（17/54）， 疾病稳定率为50.0%（27/54）， 疾病进展率为16.7%（9/54）。客观有效率为33.3%， 疾病控制率为83.3%。54例患者均得到完整随访。疾病进展时间3.5～5.7个月， 中位疾病进展时间4.6个月。总生存期7.3～9.9个月， 中位总生存期 8.6个月。本研究治疗方案安全性良好， 未出现治疗相关死亡事件。不良反应主要有血液毒性和非血液毒性两种。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少发生率为51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度贫血发生率为29.6%（16/54）， 粒细胞减少性发热发生率为13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹泻发生率为5.6%（3/54）， 皮疹发生率为9.3%（5/54）。结论 西妥昔单抗联合伊立替康为主方案在晚期胃癌患者二线治疗中有效， 除痤疮样皮疹外， 不良反应较单用伊立替康无显著增加。
【关键词】 西妥昔单抗;伊立替康;胃癌
[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of cetuximab combined with irinotecan in the treatment of gastric cancer. Methods 54 patients with locally relapsed or metastatic advanced gastric cancer who failed to receive first-line chemotherapy confirmed by histopathology were treated with cetuximab combined with irinotecan-based FOLFIRI regimen until disease progression or intolerable adverse reactions or patients voluntarily asked to withdraw from the study. Objective efficacy and adverse reactions were evaluated according to WHO standards. Results 54 patients belonged to the second-line treatment, the curative effect can be evaluated. The complete remission rate was 1.9% (1/54), partial remission rate was 31.5% (17/54), disease stability rate was 50.0% (27/54), and disease progression rate was 16.7% (9/54). The objective effective rate was 33.3% and the disease control rate was 83.3%. 54 patients were followed up completely. The duration of disease progression was 3.5-5.7 months, and the median duration of disease progression was 4.6 months. The total survival time was 7.3-9.9 months, and the median total survival time was 8.6 months. The treatment regimen in this study was safe, and no treatment-related deaths occurred. Adverse reactions mainly include blood toxicity and non-blood toxicity. In hematotoxicity, the incidence of grade III/IV granulocytopenia was 51.9% (28/54), grade III/IV anemia 29.6% (16/54), granulocytopenic fever 13.0% (7/54), diarrhea 5.6% (3/54) and rash 9.3% (5/54) in non-hematotoxicity. Conclusion Cetuximab combined with irinotecan is effective in the second-line treatment of advanced gastric cancer. Except for acne-like rash, the adverse reactions of cetuximab combined with irinotecan alone are not significantly increased.
[keywords] cetuximab; irinotecan; gastric cancer
胃癌已经成为威胁人类健康的主要肿瘤疾病之一， 大部分胃癌患者确诊时已经处于中晚期， 无法利用手术方式进行有效根治， 5年生存率<20%。在晚期进展期胃癌治疗中， 化疗是重要手段。以往5-氟尿嘧啶是临床一线化疗药物， 虽然可通过调整用药量和给药方法来提高患者生存期和缓解率， 但中位生存期仍仅在1年左右。伊立替康和奥沙利铂药物的出现使得晚期进展期胃癌患者的中位生存期可接近2年。
近年来， 西妥昔单抗等生物靶向药物被批准用于治疗晚期进展期胃癌， 给患者带来新的希望。目前对于一线治疗失败后进展期胃癌患者还无标准的治疗方案， 如何选择科学合理的治疗方案是临床关注的焦点。本研究采用西妥昔单抗联合伊立替康为主的方案治疗晚期进展期胃癌， 取得了一定的疗效， 现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 54例患者均为2016年1～3月我院收治的晚期进展期胃癌患者。所有患者中男30例， 女24例， 平均年龄（46.25±2.63）岁， 中位年龄51岁。24例未接受过手术治疗， 9例接受姑息性全胃切除， 21例接受过胃癌根治术。
1. 2 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄18～70岁， 且经病理组织学证实为局部复发或转移性晚期胃癌， 具有临床可评价的病灶;②美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分≤1分;③知情同意;④局部晚期或转移性胃癌一线化疗失败者;⑤距最后一次化疗时间≥1个月。排除标准：
①一线化疗中使用过西妥昔单抗者;②出现脑或脑膜转移;③接受除辅助化疗外至少2个方案的治疗;④重要脏器功能衰竭或其他重要疾病;⑤妊娠期及哺乳期妇女;⑥有其他肿瘤病史。
1. 3 治疗方法 患者给予西妥昔单抗（Merk & Co Inc）首次剂量400 mg/m2， 持续静脉滴注≥120 min。后每周250 mg/m2， d1、8， 持续静脉滴注≥60 min。用药前给予抗组胺药物和皮质类固醇药物预防超敏反应， 并在用药过程中和用药后1 h进行生命体征监测。伊立替康（Yakult）350 mg/m2， 静脉滴注2 h， d2。用药后出现多汗、多泪， 或24 h内出现腹泻、腹痛等胆碱综合征症状， 则给予阿托品0.25 mg皮下注射， 以后用药前则均给予阿托品预防治疗。亚叶酸钙（Pfizer）200 mg/m2， d2， 5-氟尿嘧啶（Pfizer）前静脉滴注， 400 mg/m2， 后2.4 g/m2 46 h持续静脉滴注， d2。
上述药物2周重复1次， 2次为1个疗程。治疗方案持续至疾病进展或出现不可耐受不良反应或患者主动要求退出研究。如出现化疗毒性则延迟治疗， 持续使用西妥昔单抗治疗;如出现西妥昔单抗相关皮肤毒性延迟治疗， 则继续化疗;如西妥昔单抗相关其他毒性延迟治疗， 则退出研究。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆患者首次出现腹泻给予盐酸洛哌丁胺4 mg口服， 后间隔2 h给予2 mg， 至最后一次腹泻再给予6次治疗。如患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少， Ⅲ度粒细胞减少伴发热（>38.5℃）， Ⅲ度以上血小板减少， Ⅲ度以上腹泻、黏膜炎等则各化疗药物减少1/4;患者出现Ⅲ级皮肤反应则需停药， 待皮肤恢复至Ⅱ级时继续治疗;若Ⅲ级皮肤反应为首次发生， 则无需调整西妥昔单抗剂量;如Ⅲ级皮肤反应为第2次出现， 则西妥昔单抗剂量为200 mg/m2， 第3次出现则剂量为150 mg/m2， 第4次出現， 停药后无法恢复至Ⅱ级， 则不再用药。
1. 4 观察指标及判定标准
1. 4. 1 近期疗效 每2个疗程结束评价近期疗效。实体瘤疗效评价标准（RECIST）分为完全缓解（CR）：全部病灶消失且无新病灶出现， 肿瘤标记物降至正常水平并可持续>4周;部分缓解（PR）：所有基线目标病灶最长径总和缩小≥30%， 并持续>4周， 无新病灶出现;疾病进展（PD）：与已记录的最小目标病灶最长径总和缩小增大>20%或出现新的病灶;疾病稳定（SD）：所有基线目标病灶最长径总和缩小但未达到PR水平， 或增大未进展到PD水平。客观有效率（RR）=CR+PR， 疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。
1. 4. 2 远期疗效 每1～2个月随访1次直至疾病进展， 计算疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）。疾病进展时间指从第1天化疗开始计算， 直至出现疾病进展之日。总生存期为化疗第1天至2018年3月随访结束。
1. 4. 3 不良反应 根据美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准3.0版进行不良事件分级， 分为0～Ⅳ度。
1. 5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验;单因素分析采用Kaplan-Meier法及log-rank检验， 进行双侧检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2. 1 疗效评价 54例患者均属于二线治疗， 疗效均可评价。完全缓解率为1.9%（1/54）， 部分缓解率为31.5%（17/54）， 疾病稳定率为50.0%（27/54）， 疾病进展率为16.7%（9/54）。客观有效率为33.3%， 疾病控制率为83.3%。54例患者均得到完整随访。疾病进展时间3.5～5.7个月， 中位疾病进展时间4.6个月。总生存期7.3～9.9个月， 中位总生存期 8.6个月。
2. 2 不良反应 本研究治疗方案安全性良好， 未出现治疗相关死亡事件。不良反应主要有血液毒性和非血液毒性两种。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少发生率为51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度贫血发生率为29.6%（16/54）， 粒细胞减少性发热发生率为13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹泻发生率为5.6%（3/54）， 皮疹发生率为9.3%（5/54）。
3 讨论
表皮生长因子受体 （EGFR）在头颈部、食管等鳞状上皮细胞中正常表达， 在胃肠道、乳腺等腺体细胞中无表达[1]， 表皮生长因子受体在胃黏膜上皮不典型增生及胃癌中的表达增高， 表明表皮生长因子受体与胃癌发生、发展密切相关[2]。西妥昔单抗是一类可特异性阻断表皮生长因子受体的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体， 与表皮生长因子受体细胞膜外配体结合区呈现出高亲和力特意结合， 进而竞争性抑制内源配体与表皮生长因子受体的结合， 最终抑制肿瘤细胞的生长[3]。2004年美国食品药品管理局（FDA）首次批准西妥昔单抗与伊立替康联合用于治疗结直肠癌， 2006年西妥昔单抗正式登陆我国。针对表皮生长因子受体进行的靶向治疗在乳腺癌、结直肠癌以及非小细胞肺癌中取得显著的疗效， 但在胃癌中的使用还缺乏大规模的临床试验报道。
伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙的FOLFIRI方案在晚期进展期胃癌二线治疗中有效率可达到21%左右， 中位疾病进展时间可达到2.5个月， 疗效并不令人满意[4]。在转移性直结肠癌患者治疗中， 西妥昔单抗能显著增强伊立替康的作用， 同时可还可克服部分患者对伊立替康的抗药性[5]。晚期进展期胃癌多发于老年人， 这些患者消化道功能或营养状况较差， 在化疗过程中经常会出现严重的不良反应。西妥昔单抗与其他表皮生长因子受体抑制剂相比， 具有较好的安全性。西妥昔单抗的不良反应较为轻微， 临床主要表现为痤疮样皮疹， 而伊立替康临床不良反应较强， 主要表现为骨髓抑制和腹泻。诸多文献报道西妥昔单抗联合伊立替康可有效降低伊立替康的不良反应， 进而减轻患者的不适感[6]。目前胃癌二线治疗领域中还没有标准方案， 将西妥昔单抗应用于胃癌二线治疗的研究尚不多。新近一项Ⅰ期临床实验中， 接受5-氟尿嘧啶/铂类治疗方案失败的晚期进展期胃癌患者开始接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗， 结果显示患者中位无进展生存期可达到78 d， 总生存期可达到101 d， 同时66.7%患者出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少， 15%患者发生Ⅲ度腹泻， 3例患者出现Ⅲ度皮疹， 由此作者认为多于经历多次基础化疗方案治疗而失败的晚期胃癌患者， 在接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗时表现出较好的耐受性， 值得在后期Ⅱ期临床实验中继续探究该治疗方案的疗效及安全性[7]。
基于上述学者的研究结果， 本研究西妥昔单抗联合伊立替康为主的方案用于晚期进展期胃癌患者的二线治疗， 结果显示， 54例患者均属于二线治疗， 疗效均可评价。完全缓解率为1.9%（1/54）， 部分缓解率为31.5%（17/54）， 疾病稳定率为50.0%（27/54）， 疾病进展率为16.7%（9/54）。客观有效率为33.3%， 疾病控制率为83.3%。54例患者均得到完整随访。疾病进展时间3.5～5.7个月， 中位疾病进展时间 4.6个月。总生存期7.3～9.9个月， 中位总生存期 8.6个月。与文献中单用FOLFIRI方案疗效相比[8]， 缓解率提高了12%左右， 中位疾病进展时间延长了2个月左右， 这提示本治疗方案的疗效较好。同时在不良反应的研究结果中发现， 本研究治疗方案安全性良好， 未出现治疗相关死亡事件。不良反应主要有血液毒性和非血液毒性两种。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少发生率为51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度贫血发生率为29.6%（16/54）， 粒细胞减少性发热发生率为13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹泻发生率为5.6%（3/54）， 皮疹发生率为9.3%（5/54）。本治疗方案未出现一例治疗相关性死亡， 这提示本研究治疗方案安全性良好， 主要的不良反应为骨髓抑制和腹泻。伊立替康在应用中的主要不良反应表现为延迟性腹泻， 本研究中仅有5.6%患者出现腹泻， 经过治疗后均得到控制， 可继续治疗方案， 并未因皮疹原因而中断西妥昔单抗治疗。
综上所述， 在晚期进展期胃癌患者二线治疗中， 利用西妥昔单抗联合伊立替康为主的方案展开治疗， 具有明显的疗效且安全性良好， 可有效抑制伊立替康单药所产生的不良反应。
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论文作者:林刚
论文发表刊物:《健康世界》2019年2期
论文发表时间:2019/10/9
标签：胃癌论文; 率为论文; 患者论文; 进展论文; 晚期论文; 疗效论文; 疾病论文; 《健康世界》2019年2期论文;