邵川
（南京市江宁医院 江苏 南京 211100）
【摘要】 本文简要介绍了丙型肝炎的现状以及达卡他韦合成路线旳研究。为广大药学工作者了解新型抗丙型肝炎药达卡他韦提供了便利。本文通过查阅相关文献，总结了达卡他韦临床应用的现状，比较了达卡他韦原研合成路线和报道路线。由此可见，达卡他韦具有较好的市场前景，工艺合成路线有待进一步优化。
【关键词】 达卡他韦；工艺合成；丙型肝炎
【中图分类号】R575.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）10-0022-02
The research progress of hepatitis c new drug Daclatasvir Shao Chuan.
Jiangning Hospital of Nanjing City, Jiangsu Province, Nanjing 211100, China
【Abstract】This paper introduces the status of hepatitis c, and Daclatasvir synthetic route of research. For the majority of pharmaceutical workers to understand the new hepatitis c drug provides convenient. This article summarizes the status quo of Daclatasvir clinical application, compared the dhaka WeiYuanYan synthetic route and route reported. Daclatasvir has good market prospects, the craft synthetic route needs to be further optimized.
【Key words】Daclatasvir; Process synthesis; Hepatitis c
丙型病毒性肝炎（简称丙型肝炎、丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。目前，HCV病毒共有6种基因型。标准治疗方案为聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV），总治愈率不足50%，需坚持足够剂量持续治疗一年以上。作为1周注射1次的Peg-IFN 存在诸多不良反应、包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症等；药物相互作用和患者依从性差等缺点，对其临床使用有所限制。因此，提高治愈率、缩短治疗时间和采用全口服而不使用Peg-IFN 治疗丙肝的直接抗病毒药物（DAAs）不断出现。
HCV是单股正链RNA病毒，它的开放读码框可编码长为3300个氨基酸残基的前体多聚蛋白，该前体蛋白被加工处理为病毒的结构蛋白(核心蛋白C，被膜蛋白1(E1)、2(E2)和P7蛋白离子通道以及非结构蛋白(NS2(锌蛋白酶)、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。病毒结构蛋白参与组成完整病毒，而非结构蛋白则主要是病毒复制所需要的酶类。一些关于HCV亚基因复制的研究表明HCV的NS3，4A，4B，5A，5B对病毒RNA的复制起着至关重要的作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆这些病毒蛋白与病毒RNA和细胞蛋白共同形成膜结合的复制复合体。因此非结构蛋白中的蛋白酶、解旋酶、RNA聚合酶等都是新的丙型肝炎治疗药物的靶点。NS3蛋白酶、解旋酶/NTP酶和全长的NS3、NS5B RdRp及它们与底物的复合物的结构已经由X射线晶体衍射确定。这大大促进了HCV特定靶点的抑制剂的发现和发展，一系列作用于HCV特定靶点的药物相继进入临床试验以及上市。2009年以来，直接抗病毒药物（DAAs）相继出现了以病毒RNA复制的系列抑制剂，如达卡他韦等。本文以下将对达卡他韦在抗丙型肝炎中的地位、合成路线、应用前景进行综述。
1.达卡他韦及其复方制剂在抗丙型肝炎中的地位
有关文献报道美国食品和药物管理局（FDA）于2014年2月审批通过daclatasvir+asunaprevir组合方案，并将该方案认定作为突破性疗法，指定用于治疗HCV基因1b型感染。daclatasvir是一种强效的泛基因型NS5A复制复合体抑制剂，在临床试验中，当与吉利德明星药Sovaldi组成一种全口服、无干扰素鸡尾酒疗法（daclatasvir+Sovaldi）时，取得了100%的治愈率，包括伴有晚期肝脏疾病、基因型3 HCV及既往经蛋白酶抑制剂治疗失败的患者群体。2014年7月7日日本卫生劳动福利部已经批准该公司出品的daclatasvir（Daklinza）+ asunaprevir（Sunvepra）联合用药，用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）基因1型感染者，其中还包括治疗那些出现代偿性肝硬化的患者。达卡他韦是一种强效、全基因型NS5A复制复合体抑制剂；而asunaprevir则是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂。在日本，这两种药物组合是第一个正式批准用于治疗HCV感染的无干扰素、无利巴韦林全口服用药方案。有研究结果表明，在基因1，2或3型丙型肝炎患者中，包括既往特拉匹韦或波普瑞韦治疗无效的患者，口服daclatasvir+sofosbuvir，1次/d，可以获得高比率的、持续的病毒学应答。
2.合成路线
该化合物属于对称结构，已有的原研路线合成及相关的报道合成路线如下：
3.1 原研路线（WO2012048421）
该路线由原料（1）在三乙胺作用下，与一分子（1a）反应，脱去一分子溴化氢得中间体（2）；再与醋酸铵反应，将碳链环合成咪唑，生成中间体（3）；中间体（3）在DMF体系中，与（3a）反应生成中间体（4）；最后中间体（4）在催化剂催化下，自身对称结合成终产物。该路线为合成达卡他韦的常规路线。
3.2 报道路线一
该路线是先合成该对称结构的一半,再采用偶联的方法将结构片段重组,从而获得目标产物苯衍生物。
3.3 报道路线二（WO2009020825）
该路线是以4, 4’-二乙酸基联苯为原料,采用对称法合成,但往往在合成过程中一取代产物较易生成,反应速率较快,严格控制反应条件,如延长反应时间或升高温度等方法可得到产率较高的二取代产物。
2.4报道路线三（WO2009020825）
该路线大致同报道路线二，除部分反应条件有差异，比如碳链环合氨化成咪唑，报道路线二采用的是醋酸铵，而本路线采用的是EtN=C=N(CH2)3NMe2。
3.应用前景
从已有的研究结果看，目前，抗HCV感染治疗的研究热点为探讨最理想的疗程、DAA联合无INF 抗病毒治疗，DAA联合聚乙二醇化干扰素和核苷类似物的治疗时机、联合方式及长期疗效，而丙肝疫苗的研究虽得到了迅速发展，但其研制成功到应用还有很长的路要走。在既往对特拉匹韦或boceprevir治疗失败的基因型1 HCV群体中的治愈率达100%，在基因型2和基因型3 HCV中的治愈率分别为96%和89%。此外，Daklinza治疗丙型肝炎的安全性，已在横跨各种不同群体中得到了证明，包括老年患者、伴有晚期肝病群体、肝移植后受者群体及HIV/HCV共感染群体。所以，在未来的抗丙型肝炎的药物市场上，达卡他韦必将有着更为大的发展潜力。
【参考文献】
[1]李磊,刘伟, 陈玉涵等.失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗耐药增加肝细胞癌风险研究[J].传染病信息,2012, 25(5): 287-291.
[2]黄艳.丙肝治疗史上的第四次飞跃[J].中国处方药, 2009 (5): 9-9.
论文作者:邵川
论文发表刊物:《医药前沿》2016年4月第10期
论文发表时间:2016/5/16
标签：达卡论文; 路线论文; 蛋白论文; 丙型肝炎论文; 病毒论文; 结构论文; 药物论文; 《医药前沿》2016年4月第10期论文;