【摘要】VEGFR（血管内皮生长因子受体）是一种蛋白酪氨酸激酶（PTK），肿瘤的发生、进展以及预后均与VEGFR表达异常有着密切的联系，VEGFR表达异常会引发多种与癌症有关的疾病。随着医疗科技的发展，以VEGFR为靶点的治疗，成为广大临床医护人员广泛关注的内容。本文笔者主要针对VEGFR抑制剂的抗肿瘤效果展开了综述。
【关键词】VEGF（血管内皮生长因子）；受体抑制剂；抗肿瘤
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）35-0008-02
血管生成在生物的发育、生长、伤口愈合等多方面具有重要作用，原发肿瘤的生长、转移离不开血管的新生，新生的肿瘤要想满足自身的繁殖以及代谢，就必须依赖于更多的血管，借助血液循环扩散于周边的器官和组织。VEGF是血管生成的一个重要因素。在细胞信号的转导中，VEGFR具有至关重要的作用，VEGFR表达异常会造成细胞的转导发生异常或障碍，造成细胞生物学行为、代谢、分化以及生长等均发生异常，进而引发肿瘤[1]。由此可知，对VEGFR的活性进行抑制，提高VEGFR的生理平衡性，可达到治疗肿瘤的目的。本文笔者结合自身多年的经验，对VEGFR在肿瘤疾病的治疗中展开了深入的研究。
1.VEGFR
VEGF在临床中又被称为血管通透性因子，对于血管内皮细胞的特异度明显较高，可提高血管的通透性，加快内皮细胞的生长与繁殖。VEGF在人体病理生理条件才或者胚胎血管发育的情况下均具有极为重要的作用。当前常见的VEGF有VEGF-D、VEGF-C、VEGF-B、VEGF-A等，胚胎生长因子有PIGF-2、PIGF-1。上述VEGF均属于分泌型的糖蛋白，存在形式是同源二聚体[2]。当前共发现了5种VEGFR家族。属于PTK的就有3种，分别是VEGFR-3、VEGFR-2、VEGFR-1。VEGFR-3与VEGF-D、VEGF-C结合，存在于淋巴管的内皮细胞中，维持了淋巴管内皮细胞、血管内皮细胞的存活，诱导其迁移、增殖。VEGFR-2分布在淋巴管内皮细胞表面与血管中，在造血干细胞以及巨噬细胞中也会表达，诱导血管生成。VEGFR-1是PIGF、VEGF-B、VEGF-A的高亲和性受体，分布在单核细胞、巨噬细胞、造血干细胞、血管内皮细胞的表面。
2.小分子VEGFR抑制剂
当前VEGFR抑制剂在医学界中备受关注，诸多的药物已被用于临床治疗，当前临床中的小分子VEGFR抑制剂有嘧啶类、喹啉类、芳基脲类、苯并哒嗪类、吲哚酮类、苯胺喹唑啉类以及其他等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆本文笔者选用了几种代表性高的小分子VEGFR抑制剂进行综述。
2.1 吲哚酮类
吲哚酮类化合物的酶抑制活性较好，舒尼替尼属于吲哚酮类的一种，IC50在8～9nmol/L时，对激酶PDGFR-β、VEGFR-2均具有一定的抑制作用，如果IC50在10nmol/L以下时，对VEGFR-2、PDGFR、Kit、FLT3等均具有一定的抑制作用，抑酶活性较强。IC50处于10-100nmol/L时，对44种不同酶均具有一定的抑制作用。舒尼替尼对肿瘤细胞的增殖具有一定的抑制作用，加快了肿瘤细胞的凋亡，对肿瘤血管的生成具有一定的抑制作用[3]。
2.2 苯胺喹唑啉类
西地尼布属于高效ATP竞争性PTK，对VEGFR-3、VEGFR-2、VEGFR-1可进行选择性的抑制，IC50介于1～5nmol/L之间。西地尼布对自磷酸化具有一定的抑制作用，对于肿瘤以及肿瘤血管的生长均具有一定的抑制作用，现已被用于治疗实体瘤以及恶性胶质瘤。凡德他尼的激酶抑制谱较广，对VEGFR、EGFR的介导具有一定的阻断作用，进而抑制了癌细胞的生长。
2.3 苯并哒嗪类
伐他拉尼属于苯并哒嗪类的一种，对于激酶与ATP的结合具有一定的阻断作用，可有效抑制不同络氨酸的活性。伐他拉尼在抑制VEGFR-2时的IC50为37nmol/L，抑制VEGFR-1时的IC50为77nmol/L。其次伐他拉尼也可抑制PDGFR-β与c-Kit，其IC50分别是580nmol/L、730nmol/L。该药物的生物利用度良好。伐他拉尼被广泛应用于实体瘤以及肠癌的治疗中。
2.4 芳基脲类
索拉非尼对RAF激酶活性具有一定的抑制作用，Ras信号通路被阻断，抑制细胞信号传导的时候，肿瘤细胞的增殖被阻止，加快了肿瘤细胞的凋亡，达到了抑制肿瘤血管的目的。索拉非尼的抑酶谱受浓度的影响，浓度不同，对Ret、DDR、c-Kit、PDGFR-β、VEGFR-3、RAF的抑制均有所差异。索拉非尼现已被临床用于治疗NSCLC、间皮瘤、卵巢癌、食管癌、肝癌以及肾癌等，一般临床与紫杉醇或者铂类药物联用，治疗效果显著并且没有明显的不良反应和毒副作用，安全性更高，广大患者易于接受。
3.结语
当前，以VEGFR为靶点的抗肿瘤药物在临床中盛行，取得了一定的成效，索拉非尼以及舒尼替尼等药物的应用给广大患者带来了福音，优势突出，抗癌效果好，且不良反应以及并发症少。但是肿瘤在发展过程中的复杂性较高，所以将VEGFR为靶点的治疗仍然面临着诸多的困难，例如如何降低毒副作用、提高生物利用度与选择性等。因此在用药前，要全面、详细的了解药物的相关知识和注意事项，为患者选用更加有效、合理、安全的药物，提高治疗效果，最大限度的改善患者的预后以及生存质量。
【参考文献】
[1]郭子煜，刘兆鹏.小分子血管内皮生长因子受体抑制剂的抗肿瘤研究进展[J].中国生化药物杂志，2015，35(06):176-180.
[2]张姣，高春玲.血管内皮生长因子抑制剂及在放疗中的作用的相关研究进展[J].肿瘤预防与治疗，2014，27(01):52-56.
[3]刘文虎，曹弟勇，刘毅.小分子血管内皮细胞生长因子受体激酶抑制剂研究进展[J].国际药学研究杂志，2013，40(02):142-149.
论文作者:张立娟
论文发表刊物:《医药前沿》2017年12月第35期
论文发表时间:2018/1/9
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