【摘要】在动物模型中，纤溶酶是一种直接作用的溶栓剂，其安全性优于重组组织型纤溶酶原激活剂。纤溶酶诱导脑动脉血栓的体外溶栓作用与重组组织型纤溶酶原激活剂无显著差异，故使用纤溶酶溶栓或许可以进一步改善患者的预后，减轻经济负担。
【关键词】纤溶酶；缺血性卒中；治疗前景
【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）31-0005-02
Prospects of plasmin in the treatment of ischemic stroke
Liao Qiao,Ma Junjie (Corresponding author)
Department of General Medicine,Suining Central Hospital,Suining, Sichuan 629000,China
【Abstract】 Plasmin is a direct-acting thrombolytic with a better safety profile than recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) in animal models.Plasmin induced significant ex vivo thrombolysis of cerebral arterial thromboemboli.These changes were not different from those obtained with rt-PA.Therefore,the use of plasmin thrombolysis may improve the prognosis of patients and reduce the economic burden.
【Key words】 Plasmin;Ischemic stroke;Prospects
脑血管疾病已成为中国成年人死亡的第二大主要原因，其中男性脑血管病死亡率为310.5/10万人年，女性为242.3/10万人年[1]。在中国，脑血管疾病发病率最高的地区东北为486/10万[2]，约75%为急性缺血性卒中，全国有21.5%的急性缺血性卒中患者在发病3小时内到达急诊科，12.6%的患者有资格接受溶栓治疗，然而只有1.6%的患者接受了静脉组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗[2]。即使在发达的工业化国家，它仍然是一个重大的健康问题[3]。急性缺血性卒中患者大脑中动脉及颈内动脉颅内段血栓主要有形成分为纤维蛋白及血小板[4]，溶栓治疗虽然有增加脑出血的风险，但在降低致残率，提高日常生活能力方面该治疗是最有效的[5]。
1.纤溶酶原激活剂的优缺点
自1996年以来，美国FDA唯一批准用于急性缺血性卒中溶栓治疗有效的药物即rt-PA，它是一种丝氨酸蛋白酶，将纤溶酶原转化为纤溶酶从而使血栓溶解[6]。对于急性缺血性卒中，需要在4.5小时内用药，随着治疗时间的延迟，疗效降低[7]。其最常见的副作用是出血[8]，再灌注损伤伴水肿和血栓溶解后的血管性水肿[8,9]。研究显示使用阿替普酶溶栓可导致颅内出血增加10倍的风险[10]。在中风发作后超过4.5小时、老年患者（＞80岁）、中风最轻或最严重的人群中，其使用的利弊仍存在争论。
除此之外，rt-PA还具有神经毒性，甚至可以作用于脑实质导致癫痫发作[11]。很多研究人员发现rt-PA可以诱导体外兴奋性神经元变[12]，降低血脑屏障作用[13,14]。一旦超过时间窗，rt-PA的治疗与高发生率的副作用有关。rt-PA的有害作用有两种机制。首先，rt-PA可能导致基质金属蛋白酶的活化，促进细胞外基质成分的降解。其介导的基质金属蛋白酶-9激活可能引起急性血脑屏障损伤并增加出血转化的风险。第二种机制是作为一种佐剂对微血管的功能损害[15]。对于急性缺血性卒中患者，更安全的血栓溶解剂有待发现。
2.是否可以使用纤溶酶作为新的溶栓药物
应该使用纤溶酶原激活物还是使用纤溶酶溶栓[16]？尽管纤溶酶原激活剂（尿激酶、链激酶、rt-PA、葡萄激酶）的分子结构和来源不同，它们都有共同的特点（一）在血浆纤维蛋白酶抑制剂存在情况下，通过血液循环到达栓塞部位。（二）转换纤溶酶原成纤溶酶溶解血栓[17]。在纤溶制剂中，纤溶酶是一切纤溶药物的原型，它直接作用于血栓，不依赖于纤溶酶原即可发挥溶栓作用，除与纤维蛋白结合外亦可被抑制剂中和，使用rt-PA所得纤维蛋白溶解分子量影响因素甚多。一种新的重组纤溶酶，由一个三环与丝氨酸蛋白酶结构域连接，与完全血浆来源的纤溶酶有相同的生化特性和相同的止血安全性[18,19]。无论对于静脉或动脉溶栓，临床前模型显示纤溶酶与rt-PA同等有效，甚至在有限的纤溶酶原存在情况下更有优势[20,21]。急性中风患者大脑中动脉血栓体外给予纤溶酶及rt-PA溶栓，其溶解率相同[22]。这个结果证明在同等的溶栓作用下，纤溶酶具有出血率低安全优势[23]，且使用纤溶酶的动物模型可以耐受高出有效溶栓剂量的4倍而不发生出血[24]。
3.纤溶酶能用于超过溶栓时间窗及年龄＞80岁及最轻的或最重的人群中吗
2014年Cochrane系统评价分析随机对照急性中风溶栓试验，包括Cochrane中风注册试验、MEDLINE和EMBASE（截止2013年11月）。纳入了27项试验，入组10187名受试者，溶栓药物包括尿激酶，链激酶，rt-PA，重组尿激酶原或去氨普酶，由于纳入了IST-3（参加这项试验的人中有53%年龄超过80岁）试验，16%的参与者年龄超过80岁。高龄（＞80岁）不一定意味着症状性颅内出血sICH的较高风险[25]。大部分试验在缺血性卒中后6小时内进行溶栓治疗，80岁以上的参与者与80岁以下的人同样受益[26]。中风后6小时内溶栓治疗仍然可减少死亡或依赖者的比例。临床中仍需进一步的试验来确定最新的时间窗口，是否有轻度中风患者从溶栓治疗中受益，寻找减少症状性颅内出血和死亡的方法，通过临床实实践来确定最后的获益时间窗口。
基于试验研究（一个Ⅱ级证据，大量的Ⅲ级和IV级证据）推荐前循环溶栓时间窗为6小时，后循环为12小时[27]。在ECASS Ⅲ与NINDS试验中，没有一个亚组分析显示何时为静脉溶栓治疗的最迟时间窗[28]。关于颅内静脉窦血栓溶栓治疗的一项研究显示：在症状发作7天内使用尿激酶导管内溶栓，彻底治愈的可能性更大，（OR=3.1,95%CI 1.4-7.1）。死亡、残疾、不同血管再通程度的患者比例，与治疗开始时间无相关性。但症状发生7天甚至＞14天后，溶栓亦有完全缓解或残疾、依赖程度减轻，这对患者的生活质量是非常大的改善[29]。
综上，考虑纤溶酶用于超过溶栓时间窗、年龄＞80岁及最轻的或最重的人群中是可行的。
4.总结
在纤溶酶激活剂中，选择性最高、溶栓效果最好的是阿替普酶，但极少数的患者能在溶栓时间窗内到达有溶栓条件的医院，鉴于阿替普酶高昂的治疗费用，甚至有患者即使非常符合溶栓适应症，仍选择拒绝时间窗内最有效的治疗。然而，与阿替普酶不同的是，纤溶酶是新型的溶栓药物，在与阿替普酶等效的情况下，纤溶酶具有明显的安全优势，同时能减轻患者的经济负担。故我们得出结论认为纤溶酶可能是更有优势的溶栓制剂，但其具体的剂量及适应症仍需通过大量的临床试验进一步明确。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
【参考文献】
[1] He J,Gu D,Wu X,et al.Major causes of death among men and women in China.N Engl J Med,2005,353(11)：1124-1134.
[2] Liu L,Wang D,Wong KS,et al.Stroke and stroke care in China：huge burden,significant workload,and a national priority.Stroke,2011,42(12)：3651-3654.
[3] Mendis S,Davis S,Norrving B.Organizational update：the world health organization global status report on noncommunicable diseases 2014;one more landmark step in the combat against stroke and vascular disease.Stroke,2015,46(5)：e121-122.
[4] Marder VJ,Chute DJ,Starkman S,et al.Analysis of thrombi retrieved from cerebral arteries of patients with acute ischemic stroke.Stroke,2006,37(8)：2086-2093.
[5] Wardlaw JM,Murray V,Berge E,et al.Thrombolysis for acute ischaemic stroke.Cochrane Database Syst Rev,2014,(7)：Cd000213.
[6] Yepes M,Wu F,Nicholson A,et al.Tissue-Type Plasminogen Activator Induces the Neuronal Uptake of Glucose in the Ischemic Brain Via a Plasminogen-Independent Mechanism.2013.S7-S7.
[7] Emberson J,Lees KR,Lyden P,et al.Effect of treatment delay,age,and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke：a meta-analysis of individual patient data from randomised trials.Lancet,2014,384(9958)：1929-1935.
[8] Sena ES,Briscoe CL,Howells DW,et al.Factors affecting the apparent efficacy and safety of tissue plasminogen activator in thrombotic occlusion models of stroke：systematic review and meta-analysis.J Cereb Blood Flow Metab,2010,30(12)：1905-1913.
[9] Meyer G,Vicaut E,Danays T,et al.Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism.N Engl J Med,2014,370(15)：1402-1411.
[10] Crumrine RC,Marder VJ,Taylor GM,et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke.Exp Transl Stroke Med,2012,4(1)：10.
[11] Balami JS,Sutherland BA,Buchan AM.Complications associated with recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischaemic stroke.CNS Neurol Disord Drug Targets,2013,12(2)：155-169.
[12] Tsirka SE,Gualandris A,Amaral DG,et al.Excitotoxin-induced neuronal degeneration and seizure are mediated by tissue plasminogen activator.Nature,1995,377(6547)：340-344.
[13] Tang J,Li YJ,Li Q,et al.Endogenous tissue plasminogen activator increases hemorrhagic transformation induced by heparin after ischemia reperfusion in rat brains.Neurol Res,2010,32(5)：541-546.
[14] Teng F,Beray-Berthat V,Coqueran B,et al.Prevention of rt-PA induced blood-brain barrier component degradation by the poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor PJ34 after ischemic stroke in mice.Exp Neurol,2013,248：416-428.
[15] Zuo W,Chen J,Zhang S,et al.IMM-H004 prevents toxicity induced by delayed treatment of tPA in a rat model of focal cerebral ischemia involving PKA-and PI3K-dependent Akt activation.Eur J Neurosci,2014,39(12)：2107-2118.
[16] Marder VJ,Stewart D.Towards safer thrombolytic therapy.Semin Hematol,2002,39(3)：206-216.
[17] Marder VJ,Sherry S.Thrombolytic therapy：current status (1).N Engl J Med,1988,318(23)：1512-1520.
[18] Hunt JA,Petteway SR,Scuderi P,et al.Simplified recombinant plasmin：production and functional comparison of a novel thrombolytic molecule with plasma-derived plasmin.Thromb Haemost,2008,100(3)：413-419.
[19] Marder VJ,Manyak S,Gruber T,et al.Haemostatic safety of a unique recombinant plasmin molecule lacking kringles 2-5.Thromb Haemost,2010,104(4)：780-787.
[20] Marder VJ,Landskroner K,Novokhatny V,et al.Plasmin induces local thrombolysis without causing hemorrhage：a comparison with tissue plasminogen activator in the rabbit.Thromb Haemost,2001,86(3)：739-745.
[21] Novokhatny VV,Jesmok GJ,Landskroner KA,et al.Locally delivered plasmin：why should it be superior to plasminogen activators for direct thrombolysis? Trends Pharmacol Sci,2004,25(2)：72-75.
[22] Marder VJ,Blinc A,Gruber T,et al.Comparison of plasmin with recombinant tissue-type plasminogen activator in lysis of cerebral thromboemboli retrieved from patients with acute ischemic stroke.Stroke,2011,42(8)：2222-2228.
[23] Marder VJ.Pre-clinical studies of plasmin：superior benefit-to-risk ratio of plasmin compared to tissue plasminogen activator.Thromb Res,2008,122 Suppl 3：S9-s15.
[24] Marder VJ,Jahan R,Gruber T,et al.Thrombolysis with plasmin：implications for stroke treatment.Stroke,2010,41(10 Suppl)：S45-49.
[25] Toni D,Lorenzano S,Agnelli G,et al.Intravenous thrombolysis with rt-PA in acute ischemic stroke patients aged older than 80 years in Italy.Cerebrovasc Dis,2008,25(1-2)：129-135.
[26] Wardlaw J,Murray V,Berge E,et al.Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke,Update August 2014.Vol.45.2014.e222-e225.
[27] Schellinger PD,Warach S.Therapeutic time window of thrombolytic therapy following stroke.Curr Atheroscler Rep,2004,6(4)：288-294.
[28] Lyden PD.Extending the time window for thrombolytic therapy-primum non tardare.Lancet Neurol,2009,8(12)：1074-1075.
[29] Chen C,Wang Q,Li X,et al.Stent retriever thrombectomy combined with local thrombolytic therapy for cerebral venous sinus thrombosis：A case report.Exp Ther Med,2017,14(5)：3961-3970.
论文作者:廖悄,马俊杰（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2019年31期
论文发表时间:2019/12/3
标签：溶栓论文; 缺血性论文; 患者论文; 血栓论文; 的人论文; 时间论文; 尿激酶论文; 《医药前沿》2019年31期论文;