张望华
（联化科技股份有限公司，浙江台州318000）
摘要：文章分析了一种以（1S，2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇为原料，合成恩替卡韦关键中间体（（2R，3S，5S）-5-[2-[[（4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9Ｈ-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮）的改进工艺，通过氢谱测试确证产物结构，该种改进合成工艺与传统合成工艺相比，不仅操作工艺更加简便，而且产率显著提高，实现恩替卡韦关键中间体的大批量生产。
关键词：恩替卡韦关键中间体；合成工艺；改进
前言
目前，世界上慢性乙型肝炎病毒感染者多达3亿，其中我国感染者为1.3亿左右，根据世界卫生组织统计表明，每年有200万左右的慢性乙型肝炎病毒感染者死亡，世界卫生组
织已经下降乙型肝炎列为世界第九大死因，尤其是我国，乙肝病毒携带者超过世界的三分之一，感染慢性乙型肝炎病毒感染者中，有三分之一的感染者逐渐转变为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。由于乙型肝炎病毒的复制具有高速率特点，病毒在受感染的干细胞中长期存活，并且乙型肝炎病毒聚合酶变异之后产生了抗药性，想要彻底清除病毒非常困难。恩替卡韦是一种能够有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对于抑制肝脏病毒的复制具有非常重要的作用。虽然，恩替卡韦关键中间体合成线路较多，但是普遍存在反应步骤长、产率低、催化剂价格昂贵等缺点，不利于恩替卡韦的大批量生产。文章探索了一种改进的恩替卡韦关键中间体合成工艺，对传统多不反应合成工艺进行改进与优化。因此，文章针对恩替卡韦关键中间体合成工艺改进的研究具有非常重要的现实意义。
1实验部分
1.1实验仪器与试剂
实验仪器：采用Bruker-AC-400（400MHz）核磁共振仪；X-4数字显示显微熔点测定仪，温度没有经过校正；GQ105型管式离心机；HP-1无油真空泵；wates2996高校液相色谱仪；DL-380E超声波清洗机。
主要试剂：原料为（1S，2R）-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇；采用加氢氧化钾固体重蒸的方法制备无水吡啶与污水三乙胺；采用马峰炉高温再生分子筛干燥制备无水N，N-二甲基乙酰胺；采用五氧化二磷与二氯甲烷回流制备无水二氯甲烷；采用金属钠、乙与四氢呋喃回流制备无水乙醚、无水死四氢呋喃。
1.2合成路线
恩替卡韦关键中间体的合成路线如下图所示：
1.3合成步骤
1.3.1合成（1S，2R，3S，5R）-2-[（苄氧基）甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇（3）。在氮气环境中，将5.1g（1S，2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇（2）加入到100mL三井烧瓶中，再添加10mL无水CH2CL2与0.133g双乙酰丙酮氧钒，进行磁力搅拌，静置1h后添加19mLt-BuOOH的CH2CL2，在室温下搅拌4h，采用TLC监测反应状况，当混合液温度降至0℃时，添加30mL饱和Na2SO3溶液，在室温条件下距离搅拌2h，静置分布水层、有机层，采用CH2CL2进行萃取，有机层合并之后采用食盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥处理，减压浓缩之后获得棕红色液体，产率为87.4%。
1.3.2合成（1S，2R，3S，5R）-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷（4）。在氮气环境中，将100mL无水THF与3.45g氰化钠键入到500mL三颈烧瓶中，进行搅拌，在10℃冰水浴中，滴加75mL棕红色液体的无水四氢呋喃液，在室温条件下进行反应，3h后添加9.5mL苄溴与0.49g催化量的（C4H9）4N，在室温条件下进行充分搅拌，采用TLC监测反应状况。在三颈烧瓶中添加10mL无水乙醇，搅拌10min后，将溶剂蒸发掉，分别加入120mL水、120mL乙醚，用乙醚洗涤水相，将乙醚层合并，采用无水Na2SO4进行干燥处理，减压后浓缩获得棕红色油状物，硅胶柱纯化浓缩获得棕红色物质，产率为73%。
1.3.3合成（1S，2S，3S，5S）-5-（2-氨基-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基）-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇（5）。在氮气环境下，将0.227gLH、60mLN，N二甲基乙酰胺、11.51gO-6?基鸟嘌呤，进行磁力搅拌，在120℃条件下加热1h，冷却后添加35mL无水N，N二甲基乙酰胺，在145℃条件下反应4h，采用TLC监测反应状况，冷却至室温后添加1.6mL醋酸、300mL乙酸乙酯，采用饱和盐水进行洗涤，采用无水MgSO4进行干燥，浓缩后获得黄色粘稠物，采用硅胶柱层析获得淡黄色油状物，再用乙酸乙酯、石油醚混合溶液进行两次结晶，产率为41%。
1.3.4合成（1S，2S，3S，5S）-5-[2-[[（4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇（6）。在氮气环境下，将5mL无水CH2CL2和0.5g（5）加入到10mL两颈烧瓶中，添加0.23mL无水三乙胺，0.022g二甲氨基吡啶、0.343g4甲氧基-三苯基氯甲烷，进行搅拌，避光反应一天，添加0.011g二甲氨基吡啶、0.172g4甲氧基-三苯基氯甲烷、0.12mL无水三乙胺，在进行避光反应12h，采用TLC监测反应状况，采用硅胶层析浓缩后获得干燥的白色固体，产率为92.6%。
1.3.5合成（2R，3S，5S）-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮（1）。在氩气环境下，将120mL无水CH2CL2、9mL无水吡啶、12.4gDMP加入250mL三颈烧瓶中，进行搅拌，添加3.0g（1S，2S，3S，5S）-5-[2-[[（4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇，充分搅拌，然后在室温条件下静置12h，采用TLC监测反应状况。缓慢键入200mLNaHCO3溶液、200mL10Na2SO3溶液以及600mL乙酸乙酯、100mL食盐水，搅拌之后进行萃取，采用食盐水对有机相进行洗涤，然后采用无水MgSO4进行干燥，浓缩后获得棕红色固体，产率为93.2%。
2结语
在制备恩替卡韦中间体（5）的时候，改变了反应温度和投料比例，在反应的过程中副反应明显减少，重结晶与柱层析的收率提高30%～40%；在制备恩替卡韦中间体（6）的时候，硅胶板先采用三乙胺进行预处理，在反应的过程中仅需要补加一次料就能够产生中间体（5），并且收率提高至92.6%。通过对恩替卡韦关键中间体合成工艺进行改进，原材料价格更低，操作更加简便，生产升本更低，更适合工业化、大批量生产。
参考文献：
[1]温钦清，郑国钧．合成恩替卡韦重要中间体工艺的优化[J]．北京化工大学学报（自然科学版），2011（02）
[2]王建伟，厉晓强，单伟光．恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进[J]．浙江工业大学学报，2013（1）
[3]温钦清．抗乙肝新药Entecavir（恩替卡韦）的合成[D]．北京：北京化工大学，2010：1－77
论文作者:张望华
论文发表刊物:《建筑建材装饰》2015年9月上
论文发表时间:2016/9/1
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