丙戊酸钠联合卡马西平致横纹肌溶解肝肾损害一例论文_许映华,李伟,王明伟,李曙光

丙戊酸钠联合卡马西平致横纹肌溶解肝肾损害一例论文_许映华,李伟,王明伟,李曙光

南通大学附属南通市第三人民医院放疗科 226001

【关键词】丙戊酸钠;卡马西平;横纹肌溶解

1、病例介绍

患者,男,64岁,2014年2月因“肺癌伴颅内转移”于我科行颅内转移灶放射治疗。治疗期间多次出现四肢强直抽搐伴大小便失禁,持续约30秒后自行缓解,考虑症状性癫痫,予加用丙戊酸钠片剂(湖南湘中制药 批号130118 生产日期:2013.12.06)(0.4 tid)口服控制癫痫发作。定期随访肝功能及血常规均正常,未再有癫痫发作,出院后未停用丙戊酸钠。2014年7月7日患者因“腰骶椎转移引起神经病理性疼痛”再次来院治疗。查肝肾功能均正常。入院当日即予“盐酸羟考酮缓释片、卡马西平片(齐鲁制药 批号:4100372LA 生产日期:2014.03.14)”镇痛治疗,为保证镇痛疗效,卡马西平逐渐加量致0.4 tid。治疗后第9天起患者再次出现癫痫发作,同前相仿;次日出现“乏力伴四肢肌肉酸胀”,尿色明显加深。体检:生命体征平稳,巩膜轻度黄染,四肢肌肉轻度肿胀。相关检查:肝功能ALT 344U/L、AST 718U/L、ALB 36.7g/L、TBIL 65 umol/L、DBIL 48.4umol/L、IBIL 16.6umol/L,血常规:WBC 22.09 *10^9/L、NEUT%:88.2%、RBC:3.99、HGB118g/L、PLT 206*10^9/L,PT 17.8S。肾功能UREA 27.3mmol/L、CREA 286.4umol/L。尿常规提示血红蛋白尿。结合患者病情,血常规红细胞水平正常,不考虑溶血,高度怀疑横纹肌溶解。进一步查心肌酶谱:CK:103900U/L、HBD H:1336U/L、TROPONINI:0.283ng/ml、CK-M B:>300.0ng/ml、Myoglob in:>120 0.0ng/ml、cTnT:阳性。诊断:横纹肌溶解综合征 急性肝损害 急性肾损害。回顾患者住院经过,其他使用的药物有 “艾迪注射液”及“胸腺肽”,但患者多次住院均使用此类药物,未有异常反应。住院期间未有过度劳累,无上呼吸道感染病史,未进食海鲜等特殊食物。查阅相关文献排除其他相关因素,考虑“癫痫发作及卡马西平中毒”引起横纹肌溶解可能大。遂立即停用卡马西平,并予大量补液水化、碱化尿液、肝素抗凝、乌司他丁清除炎症介质、激素减轻炎症反应、白蛋白增加胶体渗透压等治疗,并予行CRRT清除毒素、炎症介质并替代肾功能,丙戊酸钠维持0.4 tid 口服不变。经积极抢救治疗后患者肝肾功能渐恢复正常,尿色转清,肢体肿胀缓解,病情缓解。遂行腰骶椎转移灶放疗后好转出院。

2、讨论

丙戊酸钠(valproic acid,VPA)作为经典一线抗癫痫药物,是全面性发作及特发性全面性癫痫的首选用药(1),其体内代谢过程复杂,是众多代谢酶的底物。而卡马西平(carbamazepine,CBZ)为强有力的肝酶诱导剂,增加肝脏葡萄糖醛酸化作用,增加肝微粒体细胞色素P450酶活性,使VPA在肝脏代谢增加,血药浓度下降(2),有研究发现合用CBZ可显著降低VPA的血药谷浓度,使抗癫痫作用明显下降(3)。有学者认为VPA与CBZ合用时常需增加剂量1.5~2倍,VPA浓度才能达到有效血药浓度范围(4)。

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卡马西平(CBZ)常用于治疗神经病理性疼痛,其药理主要通过阻滞各种细胞膜钠离子通道的兴奋,抑制异常高频放电的发生和扩散起作用(5)。与VPA联用时,VPA可增加CBZ活性代谢产物——卡马西平环氧化物,延长半衰期,提高血药浓度,加之VPA可置换CBZ,使CBZ血药浓度升高而出现毒性反应(6)。

该患者平素口服VPA维持,因联用CBZ后致VPA血药浓度下降(卢建等(7)]研究发现CBZ与VPA合用时VPA血药浓度下降约35%),从而癫痫发作,引起肌肉强直、损伤,横纹肌破坏;同时VPA抑制肝酶合成,影响CBZ代谢,致血药浓度升高,毒性增加,亦可出现肌肉痉挛、震颤,诱发横纹肌溶解。郑琦涵(8)等曾有高于正常剂量CBZ诱发横纹肌溶解的报道。(检索文献未发现正常剂量CBZ引起横纹肌溶解报道)。

上述两种原因均可引起肌肉强直抽搐,引起横纹肌损伤,但从属关系暂无法考证(未能有条件监测血药浓度)。

3.体会

在放疗科及肿瘤科,恶性肿瘤脑转移患者的癌痛与癫痫发作往往并存,VPA控制癫痫发作,CBZ常用于治疗神经病理性疼痛,两者的合用越来越常见,两种药物均通过肝脏代谢,之间存在着复杂的相互作用,引起血药浓度的波动,影响治疗效果和毒性反应,在控制癫痫方面,李苗霞(9)等亦观察到联合用药控制癫痫发作与单独用药相比,有效率反而有所下降,而不良反应稍有增加的趋势。所以临床医师应熟知其代谢特性及相互作用,并动态监测肝肾功能和血药浓度,才能正确为病人选择合适的药物,避免意想不到的毒副反应。

参考文献:

[1]Glauser L Ben-Menachem E,Bourgeois B,eta1.ILAEtreatment guidelines:evidence-based analysis of ntiepilepticdrug eficacy and efectiveness as initial monotherapy forepileptic seizures and syndromes[J].Epilepsia,2006,47:1094-1l2O.

[2]张敬军,俞丽云,瞿治平,等.丙戊酸钠与苯妥英钠或卡马西平相互作用的血药浓度观察[J].中国医院药学杂志.1995,15(12):539—540.

[3]陈卓佳等:卡马西平对癫痫患者丙戊酸及其毒性代谢物血药浓度的影响.药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2014,49(4):530-534.

[4]Bourgeois BF.Pharmacologic interactions between valproateand other drugs[J].Am J Med,1988,84:29-33.

[5]Tanelian DL,Brose WG.Neuropathic pain call be reliev-ed by drugs that are use-dependent sodium channel block-ers:lidocaine,carbamazepine,and mexiletine[J].Anes-Thesiology,1991,74(5):949.

[6][9]李苗霞,汪铁山等 2种抗癫痫药血药浓度监测1490例次结果分析 Central South Pharmacy.May 2011,Vo1.9 No.5 中南药学2011年5月第9卷第5期:386-388

[7]卢建,张旭晖.卡马西平与丙戊酸钠合用治疗癫痫患儿的血药质量浓度监测EJ3.实用儿科临床杂志,2004,19(10):879—880.

[8]郑琦涵等 重度卡马西平中毒并发横纹肌溶解症1例 中国中西医结合急救杂志2012年3月第19卷第2期Chin J TCM WM Crit Care,March 2012,Vo1.19,No.118.

论文作者:许映华,李伟,王明伟,李曙光

论文发表刊物:《航空军医》2015年6期供稿

论文发表时间:2015/12/15

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