1．中南大学湘雅三医院放射科 长沙 410013；2.中南大学湘雅三医院药剂科 长沙 410013
【摘 要】吉非替尼，非小细胞型肺癌靶向治疗药物，通过靶向表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）发挥抗肿瘤作用。间质性肺炎是吉非替尼所致严重不良反应的一种，诊断难度大且病情变化快，其CT 表现常常先于临床症状。本文从吉非替尼作用机制入手，分析了吉非替尼所致间质性肺炎的可能机制，并对吉非替尼所致间质性肺炎的CT表现进行了归纳，以期帮助临床早期发现、诊断吉非替尼所致间质性肺炎。
【关键词】吉非替尼；间质性肺炎；EGFR；CT
ABSTACT：Gifitinib is a selective inhibitor of tyrosine kinase of epidermal growth factor receptor，which is widely recommended in use of treatment for non-small-cell lung cancer（NSCLC）. As a common used agent，there is still a chance for gifitinib-treated NSCLC patients to receive a servere complication-- interstitial lung disease（ILD）. It is not a easy job for physicians making correct diagnosis to estimate the disease progression of ILD patients in time，but the technology of computed tomography（CT）can help. In order to improve early diagnosis in clinic，we analyzed the possible mechanism of ILD induced by gifitinib，and concluded the feature of gifitinib-induced ILD under the scene of CT.
KEY WORD：gifitinib；Interstitial lung disease；EGFR；CT
吉非替尼（gifitinib）又称ZD1839，一种可口服的、选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）抑制剂[1]。表皮生长因子（EGF）可显著促进有丝分裂，可刺激多种组织细胞增殖，进而促进肿瘤细胞的浸润和转移。EGFR是EGF介导细胞增殖和信号转导的受体。过分激活EGFR可促进恶性肿瘤细胞增殖，抑制恶性肿瘤细胞凋亡，加速肿瘤转移和血管形成。吉非替尼通过阻滞EGFR 信号转导途径而发挥抗肿瘤作用，主要用于非小细胞型肺癌（NSCLC）晚期患者的治疗，尤其是腺癌、无吸烟史的患者[2]。吉非替尼作为当前临床普遍适用的NSCLC靶向治疗药物，较传统化疗药物疗效肯定，不良反应少。FDA 推荐的吉非替尼治疗剂量为 250mg /d，此剂量下造成的不良反应一般较轻且通常可逆，以皮肤反应和消化道反应居多，其中大多症状较轻，不影响吉非替尼的正常使用。但吉非替尼也可引起间质性肺炎（ILD），致死率约30%[3]，一旦出现需立即停药。
间质性肺炎是一组以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、限制性通气障碍、弥散功能（DLCO）降低和低氧血症为临床表现的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病[4]。临床症状可表现为逐渐加重的劳力性气促以及限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；血气可表现为低氧血症；影像学可表现为双肺弥漫性高密度影[5]。ILD病程通常发展较缓，肺泡-毛细血管功能单位逐步受损，然后进展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，致使患者呼吸衰竭而死亡。
美国FDA曾作过一项回顾性研究，发现50，000名患者接受吉非替尼治疗后发生ILD的风险为1%，而亚洲人群中吉非替尼所致ILD的发病率明显高于这个比例[6]。在针对日本NSCLC患者使用吉非替尼的回顾性分析和前瞻性研究中，ILD的发生率分别高达3.5% 和5.8%[7]。亚洲人群中吉非替尼所致ILD的高发病率可能与亚洲人EGFR 的高突变率密切相关。文献报道NSCLC患者EGFR基因突变率大约为10%~30%，其中日本女性不吸烟NSCLC患者EGFR突变率高达57.1%[8]，这个突变率在中国可能更高。EGFR 基因发生突变的患者在对吉非替尼反应性更佳的同时[9]，发生ILD的风险也相应提高。
吉非替尼致使NSCLC患者发生ILD的机制还不明确，研究表明EGFR可能参与肺组织损伤的恢复，推测吉非替尼可能通过下调EGFR的表达抑制气道上皮细胞的再生和恢复、干扰肺部损伤的修复的方式诱发ILD[10]。
ILD以炎症为病理特点，病变广泛，常累及两肺各叶肺间质，包括支气管和血管周围、肺泡壁、肺泡间隔、小叶间隔等，炎症可浸润支气管壁并扩展到支气管附近组织[11]。病变区终末支气管炎症也可造成终末支气管部分或完全性的闭塞，导致局限性肺水肿或肺不张。吉非替尼所致ILD除炎症浸润外，常伴随不同程度肺泡间质纤维化，表现为肺泡结构破坏，伴或不伴增大融合，细支气管管径增大，组织纤维化等[12]。其影像学表现为双侧肺野新增的磨玻璃样改变，病变部分大体对称，部分区域可见胸膜下线增宽；蜂窝状及网格状改变不明显[13]。立即停药并予激素治疗3~6周后可见病变不同程度吸收。高分辨率CT（HRCT）可观察肺的微小病变至小叶程度，可发现ILD的一些特征性的表现，如磨玻璃样影、网状影、实变影，以及肺间隔的增厚。HRCT 对肺部疾病诊断的敏感性为96％，而普通CT为83％。HRCT现已成为诊断ILD的重要手段[14]。
有研究表明ILD的CT 表现先于临床症状[13]。及早进行肺部CT检查既可了解靶向治疗的效果，也可及时发现ILD。绝大多数间质性肺炎患者胸片或肺部CT呈双肺弥漫性较高密度影，阴影的形状可呈网格条索状、磨玻璃状、结节状，也可为片状或多发片状等，也可同时出现。吉非替尼诱发的ILD在CT上表现为磨玻璃样高密度影，基本呈对称性分布，并可有小叶间隔增宽，部分可有胸膜下线增宽，呈蜂窝状和网格状改变[15]。吉非替尼诱发的ILD影像学改变需要与肺部感染、肺部肿瘤转移及其他原因所致的ILD进行鉴别。
1、磨玻璃样高密度阴影
肺泡壁间质性病变和肺泡炎在CT下呈现磨玻璃样阴影，其主要病理改变是肺泡间组织水肿，间质增生，肺泡内水肿和炎性细胞浸润。
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2、小叶间隔增厚
小叶间隔增厚反映间质增生和淋巴管扩张。广泛小叶间隔增宽显示在CT上提示存在间质性疾病，因其紧贴胸膜，所以常合并胸膜增厚。如果增宽的小叶间隔边缘欠规整，则提示邻近肺泡内浸润性病变及机化可能；边缘粗糙的小叶间隔由薄变厚则提示小叶间质纤维化；结节状及串珠状改变则提示合并肿瘤浸润、肉芽肿及粉尘结节可能。
3、蜂窝状影
所谓蜂窝状影，是指环形或不规则影，病理改变有纤维组织增生并可形成壁，支气管及肺的正常结构消失，存在明显蜂窝样改变的组织常合并有牵拉性支气管扩张；与蜂窝状阴影相连的胸膜轻度增厚，常为晚期肺间质纤维化的表现。蜂窝状影的产生主要因为肺间质广泛增生，尤其是小叶内间质广泛增生而形成，同时可牵拉支气管壁，因此有严重蜂窝状影处常常可见支气管影增粗。
4、胸膜下线增厚
胸膜下细支气管附近纤维组织增生，肺泡趋于扁平，可有蜂窝组织包绕，胸膜下可有肺气肿形成。
展望
EGFR基因突变者在对吉非替尼敏感性更佳的同时，发生ILD的风险也相应增加。中国人群EGFR基因突变率高，临床上对于吉非替尼所致ILD风险应该给予更高关注。吉非替尼所致间质性肺炎因诊断难度大且病情变化快，往往难以及时进行正确干预以致威胁患者生命。吉非替尼所致ILD的CT表现先于临床症状，肺部CT监测既能观察肿瘤病变区域对吉非替尼治疗的反应，亦能及时发现ILD的发生和发展，这提示应用吉非替尼进行靶向治疗时应加强肺部CT监测。此外，应密切观察患者病情变化，若出现气促、咳嗽或呼吸困难进行性加重时，须及时进行CT检查，以确定是否存在ILD，一旦确诊后须及时停药。低氧血症是吉非替尼所致ILD患者肺不可逆性损伤的重要原因，发现低氧血症应及时纠正，可避免由于长时间低氧血症所引起的肺永久性损害。如何减少、早期发现及诊治吉非替尼所致ILD仍然是今后肺癌靶向治疗过程中不可忽略的一个问题。
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论文作者:石灿1,容鹏飞1,吴甜2
论文发表刊物:《航空军医》2017年第7期
论文发表时间:2017/6/20
标签：肺泡论文; 间质论文; 胸膜论文; 小叶论文; 肺部论文; 患者论文; 支气管论文; 《航空军医》2017年第7期论文;