扬州大学医学院 江苏 扬州 225009）
【摘要】 通过回顾托伐普坦在医治心力衰竭过程中的大量临床试验资料,我们得知，低钠血症和肾功能不全是心力衰竭患者在药物治疗过程中最常见的并发症。低钠血症和肾功能不全又分别是心力衰竭预后评估的独立危险因素。然而常规利尿剂在利尿改善心功能的同时，经常导致低钠血症的发生和肾功能不全的进一步损害。托伐普坦作为一种新型的治疗心力衰竭的利尿药物，通过其独特的作用机制，在利尿改善心功能的同时，能够防止低钠血症的发生，能够防止肾功能不全进一步加重。总之,许多的临床实验研究数据提示,托伐普坦作为治疗心力衰竭的一种新型利尿药物，将为广大心力衰竭患者，特别是合并有低钠血症或肾功能不全的病人，在临床症状以及远期预后的改善上提供一种更优化的治疗。
【关键词】 托伐普坦; 心力衰竭; 临床研究进展;
【中图分类号】R541.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）29-0071-02
目前治疗心力衰竭的药物主要有利尿药、血管扩张剂、血管紧张素I转化酶抑制药、血管紧张素II受体拮抗剂、抗醛固酮药、β受体阻滞剂、强心苷类正性肌力药、非苷类正性肌力药等。利尿剂是心衰系统治疗的基本药物，然而利尿药经常伴有部分副作用，大剂量应用时副作用更加显著，包含电解质紊乱、神经激素激活、肾功能不全的加重，并可能引起病死率升高，且存在利尿药抵抗现象。托伐普坦(Tolvaptan) 是一种选择性非肽类精氨酸升压素(AVP)受体拮抗剂，能够增加血浆中钠离子的浓度，减少水潴留，目前已有大量临床实验验证了其在医治心力衰竭合并低钠血症的有效性，美国正在进行两个三期临床试验[1]。本文主要回顾和探究精氨酸升压素在心力衰竭中的作用以及其受体拮抗剂—托伐普坦在心力衰竭治疗中的临床进展。
1. AVP在心衰中的作用
AVP也称抗利尿激素，其主要的生理功能为调控血浆渗透压和血容量。血管升压素的作用主要体现于与其受体的结合，其受体可分为V1a、V1b、V2三种亚群。但是只有V1a和V2受体与调控血浆渗透压和血容量有关联，V1a受体主要分布于血管平滑肌和肝脏，其通过与G蛋白耦联后激活磷脂酶C来引起细胞内钙离子释放，进而调控血管收缩和肝糖原分解[2]；V1a受体也存在于血小板中，可调节血小板的聚集。V2受体主要位于肾远曲小管和集合管，其是一种G蛋白转导受体，其激活首先导致上皮细胞中的cAMP浓度升高，进而依次增加水通道蛋白-2在肾小管和集合管的程序表达，促进水的重吸收作用[3]。
心力衰竭伴低钠血症提示一种愈发严重的疾病进展过程。当发生心力衰竭时，全血中的AVP的浓度增加，可过度激活V2受体，导致心脏容量负荷的增加，在水电解质紊乱的基础上进一步加重的稀释性低钠和水的潴留，刺激产生病理性心肌重塑和代偿性心肌肥厚。另外，伴随着AVP 浓度的增加，可使血管平滑肌上的V1a受体激活，使血管收缩，外周阻力增加，衰弱心肌的后负荷进一步加重，同时也将引起SNS和RAS的激活，产生有害的代偿性作用。
AVP受体拮抗剂在合并低钠血症或肾功能不全的心力衰竭的治疗中具有良好的前景。当心力衰竭患者应用AVP受体拮抗剂时，无论血液中AVP浓度如何增加，AVP在远曲小管和集合管的重吸收作用都将被阻滞，从而降低水潴留和低钠血症等并发症的发生率。AVP 受体拮抗剂也能够防止心力衰竭时肾素血管紧张素的激活而导致的肾血流及有效肾血浆流量减少，保护肾功能免遭进一步损害。因此，AVP受体拮抗剂能够在减少水潴留，预防稀释性低钠血症的同时而不会加重肾功能的损害。
2.托伐普坦的临床试验
EEVEREST 研究[4-5]是一个随机、双盲、安慰剂对照的大型临床研究，该实验是从2003年10月7日到2006年2月3日，359个地区随机选泽的4133例心力衰竭住院患者的2项短期临床预后的探究，并对所有患者长期治疗期间进行定期随访。干预手段:除了标准治疗外，患者于住院48小时内被随机分配接受口服安慰剂治疗(n=2061)或托伐普坦组(30mg 1次/天，n=2072)至少60天。主要观察指标:双重主要目标标准为全因病死率(非劣效性和优效性) 和心衰加重再住院(仅优效性)或心血管死亡。次级终点包括水肿及身体重量的改变和呼吸困难。结果显示:与安慰剂比较，托伐普坦在治疗心力衰竭过程中能够快速、安全、连续的发挥脱水作用，增加血清中钠的浓度，保存肾脏的虑过及重吸收等功能，能够短时间内促使急性心力衰竭患者的临床症状好转。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆但是后期回访显示2组间主要终点的全因病死率、心衰再住院或心血管死亡的重复终点都没有明显的差别。然而次级终点患者自诉的呼吸困难(第1天)、身体重量(第1天) 和水肿(第7天)等可明显好转。低钠血症患者的血清钠离子水平明显升高，提示伴有低钠血症的心力衰竭住院患者，在进行常规治疗的同时，加用托伐普坦能够在较大程度上缓解心衰患者的临床症状和体征，尽管，托伐普坦不能改善长期病死率或心衰相关发病率，但其不产生严重的副作用。
ACTIV-CHF（acute and chronic therapeutic impact of a vasopressin antagonist in chronic heart failure） 研究入选了319例射血分数降低的心衰患者，在常规治疗基础上分别加用30、60、90mg 托伐普坦或安慰剂，连续服用60d。伴低血钠的心衰患者60d 病死率较无低血钠者增加3倍。托伐普坦在增加尿量的同时不影响肾功能。在住院的心衰患者中发起挽救生命治疗的组织计划（organized programto initiate lifesaving treatment in hospitalizedpatients with heart failure，OPTIMIZE-HF）的研究，分析了48612例住心衰患者，发现伴低血钠的电解质紊乱是常见的，入院时的低血钠与住院时间延长、住院期间病死率及出院后早期病死率相关。另外还有急性失代偿性心力衰竭国家注册（ADHERE）等研究同样证明托伐普坦对伴有低钠血症的心衰患者临床症状的改善及远期预后都具有较好的临床疗效。
Udelso等报道了托伐普坦、呋塞米及两种药物合用对心衰患者的治疗作用。结果显示应用托伐普坦组及托伐普坦+呋塞米组体重变化与单用呋塞米组比较，有统计学差异。三组试验患者的24小时尿量均增加，托伐普坦组血钠浓度增加到正常值范围的患者数较呋塞米组及两种药物合用组多，提示托伐普坦能够有效地改善心衰患者的低钠血症。
Costello等对14例心衰患者（EF值低于40%，心功能为Ⅱ级或Ⅲ级(NYHA分级））进行一项开放、随机、安慰剂对照的交叉研究中，评价两组药物对患者肾功能的影响。呋塞米对肾小球滤过率有较大影响。与呋塞米组比较，因为托伐普坦组不影响血浆中精氨酸升压素的浓度改变，不引起血浆中肾素血管紧张素和去甲肾上腺素的浓度升高，不能对肾血流及有效肾血浆流量产生明显影响，所以托伐普坦能够在利尿改善患者心衰症状的同时，不对患者的肾功能不产生损伤作用。
Ferrer在应用托伐普坦治疗充血性心力衰竭的试验中发现，托伐普坦能够快速利尿，减轻水潴留、改善呼吸困难等临床症状。大约超过5000例的三期临床试验研究证明，托伐普坦是一种药物钝化反应低、安全性高及长期使用无明显副作用的药物，特别适合于心衰伴有低钠血症的患者。
3.总结
目前，作为类神经激素拮抗剂的托伐普坦，短期内应用，能够显著改善大部分心力衰竭患者的临床症状和体征。由于低钠血症是评估心力衰竭患者死亡率的独立危险因素，合并有低钠血症的心力衰竭患者较普通心力衰竭病人远期死亡率更高。另外，肾功能不全也是影响慢性心力衰竭患者死亡的独立危险因素，因此，托伐普坦通过排水保钠的作用，能够有效的缓解心衰患者的水潴留症状，改善低钠血症，降低心衰合并有低钠血症患者的远期死亡率。而且托伐普坦还能够在利尿改善心衰症状的同时，防止肾功能的进一步损伤，也能够降低有效地降低心衰合并有肾功能不全患者的死亡率。
【参考文献】
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论文作者:孔令才,何胜虎
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第29期
论文发表时间:2016/10/27
标签：心力衰竭论文; 心衰论文; 患者论文; 受体论文; 血症论文; 肾功能论文; 拮抗剂论文; 《医药前沿》2016年10月第29期论文;