线性混合效应模型在临床疗效评价中的应用，本文主要内容关键词为：线性论文,疗效论文,效应论文,模型论文,评价论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
一、研究背景——临床试验中的问题
对171名某种疾病患者采用方案1和方案2两种方案治疗，每组分别包括104和67名患者。分别在时间点0,1,2，也就是病人入组时、入组后一周、两周，测量每个患者的某特定指标值，得到两组的观测数据，分别有312个和201个。数据的具体结构见表1，绘制的图形如图1和图2。从两组数据观测值图，很难看出用什么样的模型拟合效果更佳。图3是接受方案1、方案2治疗患者该指标观测的平均值。由图3可以看出，无论采用哪种治疗方案，患者的该指标值都呈线性降低趋势。从统计意义上来看，两种治疗方案的效果是否有显著差异，是本文的主要研究目的。
表1 患者某指标不同时间的测量值
患者编号治疗方案测量时间测量值
210 20.9
211 14.7
212 9.3
910 6.4
911 10.3
912 11.3
40
00 19.0
40
01 11.4
40
02 12.2
63
00 6.7
63
01 8.7
63
02 5.7
:
:
: :
. . . .
由表1可知，数据为每个患者的重复测量数据，同一患者不同时间的观测数据，一般不满足独立性的要求，即这几次测量之间可能相关，但不同患者的测量值一般是独立的。对于这类数据，常用的统计方法包括t检验、方差分析、一般线性模型等，正如文献[1]所说，不能揭示出其内在特点，勉强用之，可能会造成许多偏倚。
二、线性混合效应模型
对重复测量数据，混合效应模型是研究非独立数据常用的统计学模型之一。对本文中所研究的数据，根据图3所示的结果，宜采用线性混合随机效应模型拟合。文献[2]首次研究了线性混合随机效应模型；文献[3]研究了线性混合随机效应模型的稳健估计；王松桂及其合作者对线性混合随机效应模型也做了很多研究，比如文献[4]-[6]；Verbeke和Molenberghs的专著[7]对线性混合效应模型的研究给了非常全面的阐述。目前线性混合效应模型已经越来越多的被应用在医学领域，比如文献[8]-[10]。
线性混合效应模型的模型形式如(1)式。
对于上述两类估计方法，方法①是参数的最好线性无偏估计，但是表达式中V包含有未知参数，这些参数如果用极大似然估计，必须通过迭代的方法，没有显示的估计表达式，计算相对麻烦。相反，方法②避免了对方差V的估计，且是参数的无偏估计，计算相对简单。也不难计算这两类估计相应的方差，这里就不再累述。
三、实例分析
根据上面关于线性混合效应模型参数的解释，讨论两种治疗方案的疗效评价问题，即原假设和备择假设分别是：
：方案1与方案2治疗的疗效相同；
：方案1与方案2治疗的疗效不同。
这一问题可以转化成对参数
的检验问题。因为如果
，表明在病人入组的时候，采用方案1治疗的患者特定指标平均值与采用方案2治疗的患者特定指标平均值不同；如果
，表明采用方案1治疗的患者指标平均变化与采用方案2治疗的患者指标平均变化不同。考虑如下两个假设检验问题：
可以证明，统计量在原假设下渐进服从t分布。实际上，对于线性混合效应模型参数的估计和检验问题，在R语言和SAS语言中已经有现成的算法可以直接用，不需要自己编程实现。通过调用R语言的LME命令，可得表2的结果。
表2 关于参数的计算结果
从表2的结果看，两个检验都拒绝原假设，也就是说不仅患者入组时，两组患者的指标平均值有差异；而且对于不同组，经过两周治疗之后指标的平均变化也有显著差异。由于
，可以认为治疗方案1的临床疗效要好。
四、讨论
本文对具体的临床重复观测数据，采用了线性混合效应模型对临床疗效水平进行评价。很自然的两个问题是：数据是否符合线性混合效应模型，即原假设
是否成立？如果数据