广东佛山禅城中心医院 528000
摘要：近年来，子宫内膜异位症（Endometriosis，EM）的发病率呈上升趋势，在育龄妇女的人群发病率为10%-15%，约50%的妇女合并不孕，是造成生育疾病的主要因素之一。有关子宫内膜异位症合并不孕新的理论、调查研究分析不断的被提出，相关的免疫学的多种因素的调查研究结果也不断推动着对子宫内膜异位症合并不孕的认识和治疗的革新和提高。
关键词：子宫内膜异位症；不孕；临床研究
1 子宫内膜异位症合并不孕的病因研究
EM合并不孕的病因复杂，目前认为主要是：①盆腔解剖改变，影响输卵管拾卵、受精卵运输甚至是排卵：②卵巢功能和卵子质量改变，导致卵母细胞甚至胚胎质量下降，影响受精和着床；③受精率低；④盆腔免疫环境改变，影响精子运动、卵子成熟、受精、胚胎存活以及输卵管功能；⑤子宫内膜容受性降低，影响胚胎着床等。⑥腹腔液及卵泡液微环境改变等因素综合作用降低了卵子质量，影响受精及胚胎着床，主要表现为腹腔液体的增多及成分因子等的变化。
2 子宫内膜异位症合并不孕的诊治现状
目前尚无统一的治疗EM 的标准，治疗上强调根据病情的严重程度、症状、患者的生育意愿、年龄、卵巢功能制定个体化的治疗方案。而对于合并不孕的EM，腹腔镜是诊断与治疗EM 的首要方式，能够明确诊断并清除病灶，有利于盆腔结构的重建，使患者受孕的机会明显增加。但即使经过手术，很多不典型病灶也无法彻底清除，仍会继续生长种植影响免疫功能、盆腔内环境等，因而EM 的治愈率低，复发率高。有文献报道，EM患者其1年复发率为5%～20%，5年复发率高达40%，且部分患者需要再次进行手术探查。因此，EM 合并不孕需要更精准的细化评分及规范治疗以求得更理想的临床治疗效果。
2.1 子宫内膜异位症的分期与妊娠功能的相关性
EM的分期广泛使用经典r-AFS分期系统，该法将子宫内膜异位病灶按深浅区别，突出直肠子宫陷凹粘连程度和输卵管病变对不孕预后的关系。新的评分系统：内异症生育指数（endometriosis fertility index，EFI）则包括既往史、现病史和手术所见，手术评分不仅保留r-AFS 评分，双附件最低功能评分标准还被增加进入。EFl 分期系统不仅能评价EM 病情严重程度，而且能够为术后希望尝试自然妊娠的内异症合并不孕患者预测妊娠结局和提供治疗指导。其简单、有效，与术后妊娠结局相关性好，可用于手术之后的临床决策。
2.2 子宫内膜异位症的治疗与妊娠功能的相关性
EM合并不孕的治疗方案应个体化，取决于患者的年龄、症状、临床期别、病灶部位和对生育的要求等，还基于循证医学的证据，主要治疗方法包括期待治疗、药物、手术、药物联合手术治疗和辅助生殖术等。
2.2.1 手术治疗与妊娠功能的相关性
EM的手术治疗能明确诊断、去除可见病灶、恢复正常卵巢结构、重建盆腔解剖关系、去除炎性或细胞毒性物质等，可缓解盆腔疼痛等症状及提高性生活质量，有助于提高术后受精率和妊娠率。手术方式有卵巢巧克力囊肿剥除术、子宫内膜异位病灶电灼术、盆腔粘连松解术、盆腔重建术等。腹腔镜手术已成为治疗EM合并不孕的首选诊断与治疗措施。研究表明，腹腔镜下清除EM 病灶可以显著提高I、II 期EM 并不孕患者术后妊娠率。2014年欧洲人类生育及胚胎学会（ESHRE）指南中也指出：对于r-AFS 分期I、II 期的EM合并不孕患者，应实施EM病灶去除术，包括烧灼术及切除术，以及黏连松解术，而不是单纯的腹腔镜检查，以提高妊娠率；而对于III、IV 期的EM 并不孕患者，应首先考虑腹腔镜治疗，之后进行辅助生育治疗。
2.2.2 期待治疗与妊娠功能的相关性
各型EM患者都是有可能自然妊娠的，其受孕几率与病变程度有关，轻型EM术后受孕机会波动在1 4％～4 5％，中重型EM患者在没有任何药物和手术的干预下仍可能自然受孕，但没有严重的解剖结构异常是其必要条件。我国指南建议对于轻度EM合并不孕的患者，可以暂行期待治疗，经短期观察0．5-1年，若年龄>35岁，建议仅观察3-6月仍未自然受孕者，则应积极采取其它治疗措施。对于重度EM患者，其自然受孕几率非常低下，期待治疗会推迟有效治疗的时间，反而影响其他治疗如辅助生育的结局，故期待治疗对于重度EM合并不孕的患者并不适合。
2.2.3 药物治疗与妊娠功能的相关性
目前临床治疗EM的药物主要包括短效口服避孕药、孕激素、睾酮类衍生物和促性腺激素释放激素激动剂等，这些药物通过造成体内低雌激素环境，抑制异位内膜病灶的生长或使之萎缩吸收而起作用。能改善患者的盆腔痛、痛经、性交困难、月经过多等症状及有效降低术后复发。尽管如此，却没有证据表明单纯药物治疗能提高子宫内膜异位症合并不孕患者的妊娠机会。2014年欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）关于EMT合并不孕的治疗指南中明确指出，单独使用抑制卵巢功能药物治疗子宫内膜异位症合并不孕患者不能促进生育。
2.2.4 手术和药物联合治疗与妊娠功能的相关性：
促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）可通过耗竭垂体GnRH受体，出现暂时性低雌激素状态和停经，可防止异位内膜病灶的发展，且在停药后可恢复卵巢的排卵功能。
目前国内外对于腹腔镜联合GnRHa治疗是否改善EM患者妊娠率的报道不一。一项Cochrane在2009年综述了关于术前和术后使用激素类药物治疗EM合并不孕的研究，没有充足的证据证明术前和术后药物治疗对减低复发、缓解疼痛或提高妊娠能力获益。周新欢等研究结果表明腹腔镜术后联合使用GnRHa对I-II期患者提高妊娠率无明显价值，对提高III—IV期EM合并不孕患者的妊娠率有显著疗效（P<0．05）4。
2.2.5 辅助生育治疗与妊娠功能的相关性：
随着辅助生育技术的发展，目前的临床指南均认为超促排卵（COH）、宫腔内人工授精（intrauinsemination，IUI）以及体外受精一胚胎移植（in virto fertilization andembryo transfer，IVF—ET）成为EM合并不孕的有效治疗手段之一。尤其对于有生育要求的复发患者，IVF—ET效果并不逊于手术治疗。但在临床工作中及文献报道中均发现EM合并不孕患者行辅助生育的成功率低于平均成功率，其妊娠率仅是输卵管因素不孕患者的50％，这可能是因为EM合并不孕患者的不孕年限长、年龄偏大，对促排卵药物的反应性较差，而且EM影响卵巢功能，卵母质量欠佳，在位内膜接受胚胎能力下降而不易着床，EM改变患者的盆腔解剖结构、免疫分子分泌、机体内环境等，破坏正常受精过程，多方面因素共同影响受孕功能。研究表明，EM患者的卵母细胞在数量及质量上远不如普通育龄女性，而卵母细胞质量下降是影响其治疗结局的关键因素之一，且妊娠仍有不少的患者经历流产、产前出血等不良结局。
3子宫内膜异位症导致不孕不育的相关因子
3.1 免疫因子：EM患者腹腔液中存在异常表达的不规则趋化因子，直接导致盆腔微环境变化，从各种环节影响卵细胞发育、精子活性、受精过程以及胚胎发育，最终导致不孕。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆多数学者认为，细胞因子分泌失衡、白细胞介素信号途径激活、免疫平衡机制被打破是EM 细胞免疫缺陷最重要体现。细胞因子在体内构成一个复杂的网络系统，存在着复杂的相互作用，免疫机制异常在EM 的发生、发展各环节中起重要作用，对异位内膜的种植、黏附、增殖具有直接或间接作用。
3.2 雌孕激素及其受体的表达：动物实验及临床研究均证实，EM患者着床窗口期在位内膜对孕激素存在抵抗现象。EM 患者在位内膜芳香化酶表达增加，使得局部的雌激素水平升高，这可能导致雌激素/孕激素失调，从而可能损害子宫内膜对胚胎的容受性。
3.3 整合素：整合素是一类细胞外基质糖蛋白，介导细胞之间及细胞与细胞外基质之间的黏附和信息转导，与子宫内膜容受性的形成密切相关。有研究发现，EM 患者黄体中期在位内膜整合素αvβ3 的表达较非EM对照组显著降低。因此我们可以推测，整合素αvβ3 在EM 患者着床窗口期在位内膜的表达缺陷，很可能导致子宫内膜容受性下降，内膜与胚胎黏附障碍，从而导致着床失败，整合素在子宫内膜表达的降低是子宫内膜异位症相关不孕的原因之一。
4 未来展望
由于EM的病因和发病机制还没有完全的探讨清楚，因此在疾病的特异性诊治方面，疾病的根治方面等研究尚不完善，没有明确的解决措施。目前不少文献也提示中医中药辨证论治疗效肯定，认为中医中药在调整机体整体免疫功能、平衡氧化应激水平、促进细胞凋亡、改善盆腔环境等诸多方面均具有一定的优势；但是中医药治疗子宫内膜异位症的疗效确切但缺乏系统研究。随着EM合并不孕相关的理论和研究成果的出现，相信能更有效的促进疾病诊断和治疗，提高临床治疗效果。
参考文献：
[1]Neukomm C，Mueller MD.New insights into the pathophysiology of endometriosis.Gynakol Geburtshilfliche Rundsch，2007，47（3）：113-7.
[2]Evans MB．Fertility and endometriosis[J].Clin Obstet Gynecol，2017，60（3）：497-502.
[3]中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组．子宫内膜异位症的诊治指南[J]．中华妇产科杂志．2015（3）：161—169．
[4]Gong L，Zhang S，Han Y，etal.Initiation of GnRH agonist treatment on 3-5 days postoperatively in endometriosis patients：a randomized controlled trial[J].J Clin Pharmacol，2015，55（8）：848-853.
[5]Chen J，Gao H，Li Q，etal.Efficacy and safety of remifemin on peri-menopausal symptoms induced by post-operative GnRHa therapy for endometriosis：a randomized study versus tibolone[J].Med Sci Monit，2014，20（6）：1950-1957.
[6]Adamson GD，Pasta DJ.Endometriosis fertility index：the new，validated endometriosis staging system [J].Fertil Steril，2010，94（5）：1609-1615.DOI：10.1016/j.fertnstert.2009.09.035.
[7]钱睿亚，吴霞，盛洁，等.子宫内膜异位症生育指数在腹腔镜手术后的子宫内膜异位症合并不孕患者中的应用价值[J].中华妇产科杂志，2017，52（4）：233-238
[8]Adamson G D，Pasta D J．Endometriosis fertility index：the new，validated endometriosis staging system[J]．Fertility and Sterility．2010，94（5）：1609-1615．
[9]Dunselman GA，Vermeulen N，Becker C，et al.ESHRE guideline：management of women with endometriosis[J].Hum Reprod，2014，29：400-412.
[10]Furness S，Yap C，Farquhar C，Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery [J/OL]Cochrane Database Syst Rev，2010，（3）：CD003678.
[11]Furness S，Yap C，Farquhar C，Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery [J/OL]Cochrane Database Syst Rev，2010，（3）：CD003678.
[12]周新欢，崔金全，范中有.腹腔镜手术联合GnRha 治疗卵巢巧克力囊肿合并不孕临床分析[J].中国妇幼保健，2013，28（15）：2421-2424.
[13]Libman J，Gabriel MS，Sairam MR，et al.Gatalase can protect spermtozoa of FSH receptor knock-out mice against oxidantinduced DNA damage in vitro[J].Int J Androl，2010，4，Published online.
[14]Hauzman EE，Garcia-VelascoJA，Pelicer A，Oocyte donation and endometriosis：What are the lesson?[J].Semin Reprod Med，2013，31（2）：173-177.
[15]凌丽.子宫内膜异位症免疫机制研究新进展[J].国际妇产科学杂志，2015，01：33-37.
[16]Funamizu A，Fukui A，Kamoi M.Expression of natural cytotoxicity receptors on peritoneal fluid natural killer cell and cytokine production by peritoneal fluid natural killer cell in women with endometriosis [J].Am J Reprod Immunol，2014，71（4）：359-367.
基金项目：1.佛山市科技局医学类科技攻关项目（2017AB002361）
2.佛山市科技创新项目（2016AG100531）
3.广东省科学技术厅—广东省中医药科学院联合科研项目（2014A020221109）
作者简介：朱巧玲（1973-04），女，广东佛山，主任医师，主攻中西医诊治不孕症、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征等，Email：1056073046@qq.com
论文作者:朱巧玲,许焕英,邬素珍
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第28期
论文发表时间:2018/11/27
标签：内膜论文; 患者论文; 子宫论文; 盆腔论文; 异位症论文; 病灶论文; 胚胎论文; 《中国误诊学杂志》2018年第28期论文;