李英剑[1]2002年在《吡罗昔康经皮贴剂的研究》文中研究指明吡罗昔康是一种较强的PG合成酶抑制剂，在临床主要用于治疗风湿性关节炎及类风湿性关节炎，其具有半衰期长(41h)、剂量小、无积蓄作用和疗效确切等特点。但由于药物口服易产生胃肠道不良反应，当长期给药时，易导致消化道出血和胃溃疡。市售的主要剂型主要为片剂、注射剂和凝胶剂等，为了方便用药，避免副作用，提高病人的顺应性，本文研制并考察了吡罗昔康贴剂。 本文首先考察了药物的基本物理化学性质，处方前工作测得吡罗昔康的logP(正辛醇/水)等于1.5属于脂溶性的小分子药物，适于局部给药。为了提高药物的经皮渗透量，本文用水平扩散池对几种常用的促渗剂进行了筛选。体外渗透性的研究表明，吡罗昔康的经皮渗透为零级过程，稳态流量(Js)和渗透系数(Ps)都较小，分别为1.38±0.26×10~(-3)μg/cm~2/s、0.79±0.15×10~(-6)cm／s。经t检验，用油溶性的Azone作为促渗剂，能够显着(P＜0.01)地增加药物的稳态流量11.19±1.58×10~(-3)μg／cm~2／s，Ps提高到6.42±0.91×10~(-6)cm／s，增渗倍数ER为8.11倍，滞后时间缩短至0.89±0.76h 本文用DSC和TG对药物和辅料相互作用进行了考察，实验结果表明药物和辅料稳定，从而确定了以丙烯酸酯类压敏胶为基质，有机溶剂挥发法制备贴剂。本文用正交实验法优化了处方，并考察了贴剂粘性，结果表明贴剂的粘性较好；加速实验和室温留样实验表明贴剂稳定；刺激性实验表明贴剂对皮肤安全、刺激性极小。 为了初步研究和探讨药物经皮渗透的途径，皮下微血管对药物渗透的作用和对吡罗昔康的口服和局部给药方式进行评价。本文考察了吡罗昔康混悬液口服给药和贴剂局部用药后，药物在大鼠血液和局部组织如皮肤、肌肉和骨关节的分布。口服给药后，血药浓度C_(max)和AUC_(plasma)分别是71.6±31.08μg／ml、663.3μ沈阳药科大学硕士学位论文 摘要g／Inlh，局部给药后的血药 Cmax和 AUCp。一分别是 212士038ug／ml、655！‘旮rnl·h。而口服给药后局部肌肉组织的C＿、AU C＿de分别是461士1．90 v旮d。715 P g／Inl七；局部给药后的肌肉eJ C＿和AUCmUSCIe分别为578士3．40Pg／rnl、149．62vg／Inl十。实验结果表明贴剂给药后达到局部深层组织的大部分药物是来自于药物的直接渗透，皮下微血管系统并非一个无穷大的漏槽，并且可能对药物渗透到深层组织有传递作用。局部给药在获得较高的局部组织浓度的同时避免了较高的血药浓度，因此优于口服给药途径。 本文考察了贴剂给药后，人体药物动力学参数。给药后第sh达到峰值C皿x＝18．28士8．86gb、AUC。；。二sl645ng／Inl。贴齐回收实验初步证明有1387 士2．87mgl人的药物进入人体，实验结果表明只有少量的药物进入体内循环系统，更多的药物蓄积在局部组织，避免了高血药浓度引起的副作用，达到了实验的最初目的。
周萍[2]2001年在《吡罗昔康贴剂的研制》文中提出目的 制备吡罗昔康贴剂 ,研究其透皮吸收性能。方法 以高分子材料制备吡逻昔康贴剂 ,大鼠皮为模型皮肤 ,采用改良Franz扩散池分别进行药物经皮释放试验和渗透嗽验 ,并测定了人体平均透皮速率。结果 吡罗昔康贴剂体外释放速率为6 4.31μg·cm-2 ·h-1,体外透皮速率为 14.86 μg·cm-2 ·h-1,人体平均透皮速率为 11.94μg·cm-2 ·h-1。结论 吡罗昔康贴剂为一种新颖的控释型外用制剂
杨文展, 郑俊民, 王洪秀[3]1995年在《吡罗昔康及其贴剂的体外经皮渗透性的研究》文中指出本文对吡罗昔康经由离体裸鼠皮肤的渗透性进行了测定，结果表明吡罗昔康的累积渗透量与时间存在线性关系（Ｑ＝２．２１１ｔ－１．２９，ｒ＝０．９９８），吡罗昔康在磷酸盐缓冲液（ｐＨ７．４）中经由离体裸鼠皮肤的渗透系数为７１９×１０－ｃｍ／ｓ，扩散系数为４．１６×１０－７ｃｍ２／ｓ，滞后时间为０．７２ｈ；本文另以小白鼠皮肤为渗透屏障研究了吡罗昔康贴剂的体外经皮渗透性，考察了具体外的释放行为，结果表明该贴剂体外经皮渗透为零级过程，体外释放为ｔ１／２级过程，该贴剂为皮控型局部用经皮吸收制剂。
于佳, 匡亚飞, 张元元, 王继鹏, 许丽萍[4]2018年在《美洛昔康贴剂的抗炎镇痛作用研究》文中研究说明目的观察美洛昔康贴剂的抗炎镇痛的作用。方法将50只小鼠和50只大鼠分别随机分为模型组、吡罗昔康贴剂阳性药组和美洛昔康贴剂高、中、低剂量组。采用醋酸致小鼠扭体致痛法研究美洛昔康贴剂的镇痛作用;分别采用角叉莱胶致大鼠足跖肿胀、大鼠皮下肉芽肿法研究美洛昔康贴剂的抗炎作用;制作大鼠Freund's完全佐剂关节炎模型,观察美洛昔康对大鼠关节炎的治疗作用。结果美洛昔康贴剂对醋酸致的小鼠扭体有一定的镇痛作用;并且能够抑制角叉莱胶致的大鼠足跖肿胀和棉球肉芽肿;对大鼠佐剂关节炎有抑制足跖肿胀的作用,并抑制大鼠足跖软组织中前列腺素2(prostaglandins,PGE2)含量。结论美洛昔康贴剂有较强的抗炎和镇痛作用。
方晓玲, 蒋新国, 任嵩, 刘奕芳, 奚念朱[5]1995年在《吡罗昔康贴膏剂的制备及家兔体内生物利用度研究》文中研究指明吡罗昔康（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ，Ｐｉｒ）透皮贴膏剂，体外释药实验以Ｐｉｒ贴膏剂的累积释药量Ｑ对Ｔ￣（１／２）回归为直线，表明贴膏剂的体外释放符合骨架型结构的Ｈｉｇｕｃｈｉ方程扩散模式。兔离休皮肤渗透实验表明，贴膏剂以接近零级的速度透过皮肤，经皮渗透速率为２．９３μｇ·ｃｍ￣（－２）·ｈ￣（－１）。以美国辉瑞公司的产品Ｆｅｌｄｅｎｅｇｅｌ为对照品，以ＨＰＬＣ法测定了５只家兔给药后的血药浓度，数据处理表明以单室模型一级吸收拟合线性较好。Ｐｉｒ贴膏剂的Ｔ＿（ｍａｘ）＝７．９９ｈ，Ｔ＿（１／２）（Ｋ＿ａ）＝３．２４ｈ，Ｔ＿（１／２）（Ｋ）＝１１．１４ｈ，均与Ｆｅｌｄｅｎｅｇｅｌ无显着性差异（Ｐ＞０．０５）。经剂量校正后，Ｐｉｒ贴膏剂的相对生物利用度为Ｆｅｌｄｅｎｅｇｅｌ的９８．９％。表明贴膏剂是一种有开发前途的吡罗昔康透皮给药新剂型。
李智勇[6]2010年在《中药复方经皮给药制剂—癌痛巴布剂的研制》文中进行了进一步梳理癌性疼痛(简称癌痛)是由癌症本身以及癌症治疗过程中产生的疼痛。目前癌症已超过了艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和,成为人类第一位死因。癌性疼痛的众多临床表现中,疼痛是癌症病人面临的最重要的问题之一,然而由于抗癌痛药物的毒副作用、昂贵的治疗成本等问题,造成临床中癌痛治疗严重不足。癌痛膏为广东省第二中医院临床实践应用于治疗各种恶性肿瘤所致疼痛的经验处方,具有温经通络,消瘤止痛之功,主治各种恶性肿瘤所致的疼痛。在临床使用十余年,病例数达上千例,临床疗效确切,没有出现严重的毒副反应。本研究针对癌痛的临床特点和现有癌痛治疗方面存在的不足,在传统中医“内病外治”的理论指导下,将癌痛的治疗特点和巴布剂的给药特性相结合,采用现代制剂技术将其开发为疗效独特、使用方便、毒副作用小、无创伤给药的中药复方经皮给药制剂----癌痛巴布剂。本论文主要从提取工艺,巴布剂基质筛选、促渗剂的筛选与优化、制备工艺、质量标准、主要药效学和药理毒理安全性方面进行研究。1.提取工艺的研究根据癌痛巴布剂各味药材的功能主治、现代化学成分、药理及临床的研究状况,在中药医药理论的指导下,结合各味药物含有脂溶性或水溶性有效成分不同,采用一定浓度的乙醇或水提取、分离其主要有效部位。1.1肉桂、生姜挥发油的提取：以挥发油的提取量为指标,采用单因素考察法对药材的粉碎度、提取时间等主要影响水蒸汽蒸馏法提取挥发油的影响因素进行考察,结果显示,将肉桂、生姜粉碎成粗粒,采用水蒸汽蒸馏法提取5h,即可达总收油量的97%以上,基本提取完全。1.2赤芍、红花和肉桂与生姜提油后药渣水提工艺研究：以加水量、提取时间、提取次数等为主要考察因素,以芍药苷、羟基红花黄色素A等的提取率为评价指标,采用叁因素叁水平的正交设计优选的最佳水提工艺,优选的最佳提取工艺为：每次加入8倍量水,煎煮3次,每次1.5小时。1.3草乌、生南星、白芷、乳香中的主要有性成分多为脂溶性成分,因此分别以草乌中的主要有效成分乌头类生物总碱、白芷中的主要有效成分之一欧前胡素的提取率以及出膏率作为评价指标,考察草乌、生南星、白芷、乳香的最佳提取醇浓度、提取时间,并采用正交设计法对醇取提工艺进行优化,优选的最佳醇提工艺为每次加入10倍量60%的乙醇,煎煮2次,每次1小时。2.癌痛巴布剂的基质处方筛选研究中药巴布剂主要存在黏性差,内聚力不足,反复揭扯性能差等问题,以膏体外观性状,气泡多少,凝聚时间,表面粘性为评价指标,采用单因素考察进行癌痛巴布剂基质的初步筛选,确定了以聚丙烯酸钠、甘油、聚乙烯醇、明胶、高岭土、甘羟铝、柠檬酸、蓖麻油为癌痛巴布剂的基质组成。并以初黏力、剥离强度和外观综合评分为指标,采用U17(1716)均匀设计进行拟水平试验,对癌痛巴布剂的基质处方进行优选研究,实验设计结果的二次多项式逐步回归方程显示,癌痛巴布剂基质的最优配比组成为聚丙烯酸钠：明胶：高岭土：甘羟铝：蓖麻油：甘油：聚乙烯醇(6.46：6.0：4.1：0.08：0.1：56：0.05)。验证结果显示,该配比制成的癌痛巴布剂粘度适宜、剥离性好、外观平整。3.癌痛巴布剂的促渗剂筛选研究经皮给药系统经皮给药的最大障碍是皮肤对药物渗透的屏障作用,因此对于经皮给药制剂的研究,选择理想的透皮吸收促进剂以促进足够量的药物进入人体内从而起到治疗作用,具有重要意义。3.1癌痛巴布剂体外经皮渗透试验方法的建立通过考察不同接收介质、不同动物离体皮肤、离体皮肤储存时间等对癌痛巴布剂中芍药苷的体外经皮渗透行为,建立了癌痛巴布剂中芍药苷体外经皮渗透吸收的实验方法：采用脱毛的小鼠腹部皮肤为研究对象,接收介质选用生理盐水,试验温度32℃,磁搅拌子旋转速度为200r／min。3.2不同透皮促渗剂对癌痛巴布剂体外透皮吸收的影响研究以目前最常用的氮酮、油酸、丙二醇、薄荷脑、冰片等透皮促渗剂为研究对象,采用体外透皮吸收法分别考察了0%,1%,2%,3%,5%氮酮；0%,1%,2%,3%,5%,7.5%,10%油酸；0%,5%,6%,7.5%,8%,10%丙二醇；0%,0.5%,0.75%,1%,1.5%,1.75%,2%薄荷脑；0%,0.5%,0.75%,1%,1.5%,1.75%,2%冰片对癌痛巴布剂中芍药苷的透皮吸收的影响,并计算Qn、Q、J、ER和TLAG,并绘制渗透曲线,结果显示除油酸加入(1%)即引起癌痛巴布剂出现漏膏现象,不适宜用作癌痛巴布剂的促渗剂外,氮酮(0%～3%)、丙二醇(5%～8%)、薄荷脑(0.5%～1.5%)、冰片(0.75%～1.5%)在一定浓度范围内对癌痛巴布剂中芍药苷具有不同程度的促渗透作用,并对癌痛巴布剂的外观性状不造成严重影响。3.3癌痛巴布剂多元渗透剂的均匀设计法优选研究透皮吸收促进剂单独使用效果不理想,常联合使用由亲水性分子和亲油性分子构成两元、叁元甚至多元复合透皮吸收促渗系统。根据不同浓度氮酮、丙二醇、薄荷脑、冰片的单因素考察结果,以外观综合评分、初黏力、持粘力、芍药苷的透皮吸收速率常数(J)等为评价指标,采用U7(74)均匀设计法优化筛选癌痛巴布剂的多元复合透皮吸收促渗剂。结果最优的癌痛巴布剂多元复合促渗剂的配比组成为：氮酮(1.54%)-丙二醇(7.53%)-薄荷脑(1.26%)-冰片(1.50%),验证试验结果显示,优选的多元复合促渗剂对癌痛巴布剂的促进吸收作用优于各单种促渗剂。4.癌痛巴布剂成型工艺研究在癌痛巴布剂的提取工艺、基质配方以及促渗剂配方确定的情况下,考察浸膏含水量、以及促渗剂同时加入巴布基质后对巴布基质的强度、黏性与成胶时间等性能的影响,并对处方基质适宜载药量、药物基质的添加顺序、搅拌速度和时间、除泡方法、涂布方法、涂布时间、涂布厚度、癌痛巴布剂的干燥方法和温度进行考察,确定癌痛巴布剂的成型工艺为：取处方量的聚乙烯醇,加入150倍(g／ml)蒸馏水,记录重量,置90℃水浴中加热溶解(需要补少量水),放凉,补重,加入明胶,静置溶胀,置50℃水浴中溶解,加入高岭土,50℃水浴中搅拌均匀,得A相；取聚丙烯酸钠,加入少量甘油分散混匀,加入蒸馏水适量,快速搅拌均匀,静置,使充分溶胀,搅拌均匀待用,得B相；取少量蒸馏水溶解柠檬酸,与甘羟铝和剩余甘油混匀,加入肉桂、生姜挥发油、蓖麻油,促渗剂等,混匀,再加入浸膏,搅拌均匀,得C相；在50℃水浴下A相加入B相,搅拌均匀,再加入C相中,搅拌均匀；把调制好的药料置涂布机上,调节好涂布规格,涂布成型、室温晾干,裁成规格为8.5cm×12cm的片材,质检,包装,即得。5.癌痛巴布剂的质量标准研究根据《中国药典》2005年版一部附录贴膏剂项下巴布剂的制剂通则和要求,制定了癌痛巴布剂的质量标准。采用薄层色谱法对该制剂中的肉桂、白芷、赤芍、红花、乳香和生姜等进行了定性鉴别,实验结果表明,鉴别方法简便、可靠、专属性强、阴性无干扰；对含膏量、赋形性、粘附性、重量差异和微生物限度等检查项目进行了研究,规定每100cm2癌痛巴布剂含膏量应不少于9.8g；粘附性照巴布膏剂粘着力试验测定法(附录ⅫE第一法)取7号钢球,测定,应符合规定；照粘着力试验测定法(附录ⅫE第二法)持黏力测试,巴布剂滑落至脱落的时间应大于40s；并采用高效液相色谱法对癌痛巴布剂中的乌头总碱、芍药苷、羟基红花黄色素A、欧前胡素等进行含量测定研究,根据实验研究结果,规定本品每片含草乌以乌头碱(C3H47NO11)、次乌头原碱(C33H45NO10)和新乌头碱(C33H45NO11)的总量计,应为3mg～15mg；含赤芍以芍药苷(C23H28O11)计不得少于18.5mg；含白芷以欧前胡素(C16H14O4)计不得少于1.2mg；含红花以羟基红花黄色素A(C27H30O15)计不得少于7.4mg。从而为控制癌痛巴布剂的内在质量提供可靠依据。6.癌痛巴布剂的稳定性试验研究按照拟定的质量标准草案对叁批癌痛巴布剂用纯铝袋包装下,以癌痛巴布剂的外观性状,鉴别、含膏量、黏附性(初黏力以钢球号计、持黏力以时间s计)、微生物检查以及癌痛巴布剂中乌头总碱、芍药苷、欧前胡素、羟基红花黄色素A的含量测定等为考核指标,进行了6个月的加速稳定性试验和长期稳定性试验,初步考察癌痛巴布剂的稳定性。结果表明癌痛巴布剂在样品包装条件下,叁批样品在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下,和在常温条件下,考察6个月,外观无变化,鉴别均呈正反应,检查、含膏量、黏附性、含量测定合格,微生物检查检查符合规定。说明样品6个月内基本稳定。7.癌痛巴布剂和癌痛膏的体外透皮对比实验研究采用体外透皮吸收法对比了癌痛膏和癌痛巴布剂体外离体透皮情况,结果显示,与癌痛膏相比,癌痛巴布剂中芍药苷的体外透皮吸收24h后的累计透过百分率具有显着性提高,达到62.38%±1.84%,相比癌痛膏30.74%±1.50%提高2.03倍,透皮吸收常数达(7.64±0.53)μg·cm-2·h-1,是癌痛膏的透皮吸收常数(2.83±0.17)μg·cm-2·h-1的2.70倍,而平均透皮滞后时间0.75h与癌痛膏的平均透皮滞后时间0.27h相比增加2.78倍。证明癌痛巴布剂无论是在累计透皮吸收百分率、透皮速率常数均优于癌痛膏,其中芍药苷的体外透皮吸收较癌痛膏具有较大的提高,而透皮迟滞时间有所延长。8.癌痛巴布剂的药效学研究和安全性实验研究8.1采用冰醋酸诱发小鼠扭体反应法,以麝香追风膏,吡罗昔康贴片为阳性对照,以巴布剂空白基质为空白对照组,并设立原剂型癌痛膏组,观察癌痛巴布剂冰醋酸诱发小鼠扭体反应的抑制作用,结果显示癌痛巴布剂高、中、低剂量组对冰醋酸诱发小鼠扭体反应均有一定抑制作用。癌痛巴布剂高、中剂量组的镇痛作用明显优于原癌痛膏和麝香追风膏贴,提示癌痛巴布剂的镇痛作用存在一定的量效关系。8.2以新西兰兔为实验对象,观察其对皮肤刺激性反应的作用,结果显示,在实验过程中,未发现实验动物的活动、饮食、粪便等有异常情况,眼、鼻等亦未发现异常分泌物；涂药部位未发现色素沉着,未见出血点等异常情况。未发现癌痛巴布剂对新西兰兔皮肤有明显的刺激性反应。8.3以豚鼠为实验对象,观察癌痛巴布剂的过敏性作用,结果显示在试验过程中,未发现实验动物有哮喘、站立不稳或者休克等全身性过敏性反应。未发现癌痛巴布剂对豚鼠皮肤有明显的致敏性作用。8.4以新西兰兔为实验对象,观察癌痛巴布剂对新西兰兔的急性毒性作用,结果显示在试验过程中,未发现实验动物毛发、眼和粘膜有异常变化,亦未发现实验动物的呼吸、中枢神经系统和四肢活动有异常表现。两周内,实验动物全部成活并未发现癌痛巴布剂对新西兰兔皮肤有明显的急性毒性作用。
李丽[7]2008年在《吡罗昔康自微乳化给药系统的研究》文中指出提高难溶性药物生物利用度是一直以来药剂学面临的问题。自微乳化给药体系(SMEDDS)是由药物、油相、表面活性剂和辅助表面活性剂组成的均一、透明的溶液,在特定温度和温和搅拌的条件下,遇水自发乳化形成粒子在150nm以下的乳剂。与常规乳剂相比,微乳是一种热力学稳定体系,具有更高的分散度(通常在10～140nm之间),并且由于一些特殊表面活性剂的作用,自微乳化给药体系(SMEDDS)可以通过多种渠道达到提高药物生物利用度的目的。研发难溶性药物的自微乳化给药体系的关键在于发现合适的药物载体(油相、表面活性剂、助表面活性剂以及适当的增溶剂)。因此,对于材料的了解和筛选显得尤为重要。自微乳化给药体系(SMEDDS)主要研发手段是采用伪叁元相图以及对微乳的理化性质分析。其中着重要考虑的因素有载体对药物的溶解能力、自微乳化体系在伪叁元相图区域特点、形成微乳后药物的溶出度和微乳粒径的大小。这些都是影响药物生物利用度的重要因素。本课题以难溶性药物吡罗昔康为模型药物,吡罗昔康(Piroxicam)又名炎痛昔康,是辉瑞公司研发出来的解热镇痛类非甾体抗炎药,文献报道,吡罗昔康难溶于水、生物利用度低。本课题对吡罗昔康自微乳化给药体系(SMEDDS)进行了探索性研究,本研究建立了高效液相色谱法梯度洗脱测定吡罗昔康含量的方法:对15种常用自微乳化辅料进行了筛选,优选出以辛酸甘油酯为油相、月桂酸聚乙二醇甘油酯为乳化剂、二乙二醇单乙基醚为助表面活性剂的吡罗昔康自微乳化给药系统,并对其进行了体内外评价。体外溶出结果表明,5min内药物的溶出大于80%,平均粒径在33nm左右;在以吡罗昔康Tmax未发生明显改变,Cmax提高4.8倍。相对生物利用度为466%.
张秀玲[8]2001年在《非甾体抗炎药物分析方法进展》文中研究说明根据近几年的文献 ,综合介绍非甾体抗炎药物所采用的主要分析方法 ,包括容量法、紫外分光光度法、高效液相色谱法以及其他方法
曹琴, 丁志建, 丁雪鹰, 高申[9]2003年在《非甾体抗炎药透皮给药的研究进展》文中研究指明目的:介绍非甾体抗炎药经皮给药的进展。方法:就常见非甾体抗炎药的透皮剂型、促渗方法和透皮模型进行综述。结果与结论:研究非甾体抗炎药经皮给药对此类药物的透皮制剂开发有重要意义。
参考文献：
[1]. 吡罗昔康经皮贴剂的研究[D]. 李英剑. 沈阳药科大学. 2002
[2]. 吡罗昔康贴剂的研制[J]. 周萍. 中国药学杂志. 2001
[3]. 吡罗昔康及其贴剂的体外经皮渗透性的研究[J]. 杨文展, 郑俊民, 王洪秀. 沈阳药科大学学报. 1995
[4]. 美洛昔康贴剂的抗炎镇痛作用研究[J]. 于佳, 匡亚飞, 张元元, 王继鹏, 许丽萍. 沈阳药科大学学报. 2018
[5]. 吡罗昔康贴膏剂的制备及家兔体内生物利用度研究[J]. 方晓玲, 蒋新国, 任嵩, 刘奕芳, 奚念朱. 中国药学杂志. 1995
[6]. 中药复方经皮给药制剂—癌痛巴布剂的研制[D]. 李智勇. 广州中医药大学. 2010
[7]. 吡罗昔康自微乳化给药系统的研究[D]. 李丽. 第二军医大学. 2008
[8]. 非甾体抗炎药物分析方法进展[J]. 张秀玲. 天津药学. 2001
[9]. 非甾体抗炎药透皮给药的研究进展[J]. 曹琴, 丁志建, 丁雪鹰, 高申. 药学实践杂志. 2003