（山东省滨州市中心医院儿科 山东 滨州 251700）
【摘要】目的：系统评价表皮生长因子（EGF）+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性的关系。方法：计算机检索PubMed、MEDLINE、中国期刊全文数据库（CJFD）及万方数据库1980-2015年发表的有关EGF+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性的相关文献，采用RevMan5.0进行Meta分析。结果：按照入选标准，有6项病例对照研究纳入。Meta分析结果显示，与野生基因型AA比较，等位基因型GG (OR=1.12，95%CI（0.77，1.61），P=0.56)、AG+GG(OR=1.05，95%CI（0.85，1.30），P=0.63)与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关；与等位基因A比较，等位基因G(OR=1.08, 95%CI (0.89，1.31，P=0.44)与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关；与野生基因型AA相比，等位基因型AG(OR=0.85, 95%CI(0.72,1.00)，P=0.04)可降低非欧洲人罹患恶性黑素瘤的风险，不降低欧洲人罹患恶性黑素瘤的风险。结论：EGF+61等位基因型AG可以降低非欧洲人罹患恶性黑素瘤的风险。
【关键词】EGF+61；儿童恶性黑素瘤；基因多态性；Meta分析
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）06-0220-02
Association between polymorphisms of epidermal growth factor +61 and susceptibility of malignant melanoma:a Meta-analysis
WANG Li*，HAN Shang-xi,BAN Cun-fang,HU Ling-ying,FU Yang-xia. *Department of Pediatrics,Binzhou Central Hospital,Binzhou 251700,China
【Abstract】Objective To Systemic evaluate the relationship between polymorphisms of epidermal growth factor +61 and the susceptibility of malignant melanoma.Methods We searched PubMed, MEDLINE, China Academic Journal (CJFD) and Wan fang database for the literatures about the relationship between polymorphisms of EGF+61 and the susceptibility of malignant melanoma between 1980 and 2011.The software RevMan5.0 was used for Meta-analysis. Results According to inclusion criteria, there are six case-control studies included. Meta- analysis showed, compared with the wild genotype AA,genotype GG (OR=1.12,95%CI(0.77，1.61),P=0.56)and AG+GG(OR=1.05，95%CI(0.85，1.30)，P=0.63) are not related to the susceptibility of malignant melanoma; Compared with the allele A,allele G is not related to the susceptibility of malignant melanoma (OR=1.08, 95%CI(0.89,1.31), P=0.44); compared with the wild genotype AA,allele AG could reduce the risk of malignant melanom in non-European population (OR=0.85, 95%CI(0.72,1.00),P=0.04),but could not reduce the risk of malignant melanom in European population. Conclusion EGF+61 genotype AG could reduce the risk of malignant melanom in non-European population.
【Key words】 EGF+61; Malignant melanoma;Gene polymorphism ;Meta-analysis
恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，占全部儿童肿瘤的1%～3%。在美国，恶性黑色素瘤在男性肿瘤中占第五位，女性占第六位，估计平均危险为1/75[1]。有家族史的人群比一般人群患恶性黑色素瘤的机率高30到70倍[2]。表皮生长因（Epidermal growth factor，EGF）作为一种强烈的促有丝分裂因子,有多种生物学功能并能激活多种信号通路[3]，这些信号通路能够影响表皮和上皮细胞的增值、分化和肿瘤形成[4]。Shahbazi等[5]提出，EGF基因5'非翻译区的G61A位点（EGF+61）的多态性与皮肤黑色素瘤相关。EGF+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性的研究多为单中心的病例资料，结果有所差别。我们通过Meta分析对EGF+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性进行了系统评估。
1.资料与方法
1.1 文献收集
计算机检索以下电子数据库 PubMed、MEDLINE、中国期刊全文数据库（CJFD）及万方数据库。检索时间均为1980-2015年。英文检索以“malignant melanoma，“EGF or epidermal growth factor”，“polymorphism”为检索词,中文检索以“儿童恶性黑素瘤”，“表皮生长因子或者EGF”，“多态性”为检索词。最后筛查纳入文献的参考文献，并辅以手工检索。入选文献评阅标准参照文献[6]Jadad评分标准表，低质量文章其总分≤2分，高质量文章其总分≥3分，选用高质量文献。
1.2 文献纳入标准
（1）分析儿童恶性黑素瘤易感性与EGF+61基因多态性之间关系的病例对照研究；（2）用对应的统计指标表达结果；（3）有对应的基因型的频数分布或OR值；（4）基因型分布在对照群体中符合H-W遗传平衡定律。
1.3 排除标准
（1）病例报道、评论、摘要和综述类文章给予剔除；（2）对无法利用的文献给予剔除，如重复报告、报道信息太少及质量较差的文章；（3）不符合H-W遗传平衡定律者。
1.4 提取资料
由两名文章评价员分别阅读、筛查文献、提取相关的资料并相互核对，以保证提取的文献数据一致。第一步先阅读文献题目及摘要，对于难以判断的文献，通过阅读全文来筛查。在这个过程中，严格依照文献纳入标准筛选文献，两名文章评价员有不同意见时，再通过共同讨论或咨询相关专家予以解决。对于相关文献资料不全者，通过联系文献作者予以补充。
1.5 统计学分析
应用χ2检验检验各研究结果的异质性,如果异质性有统计学意义（P<0.05），首先分析可能的原因，并进行亚组分析，若各研究间具有同质性（P>0.05）时，则应用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型合并分析并同时进行敏感性分析。如果异质性无统计学意义（P>0.05），Meta分析时应用固定效应模型进行。应用Cochrane协作网上的Revman 5.0软件进行以上统计学分析。
2.结果
2.1 纳入文献情况
根据纳入标准，共查找出6篇相关文献，均为外文文献，符合入选标准。这6项研究共包括病例组1133名患者，对照组2143名正常人。
2.2 Meta分析结果
2.2.1总体效应：与等位基因型AA相比，EGF+61位点基因型 GG[OR=1.12，95%CI（0.77，1.61），P=0.56]、AG[OR=0.97，95%CI（0.86，1.10），P=0.62]、AG+GG [OR=1.05，95%CI（0.85，1.30），P=0.63]与儿童恶性黑素瘤的易感性均不相关(见表2)；与等位基因型AG+AA相比，EGF+61位点基因型GG[OR=1.10,95%CI (0.78,1.54), P=0.60]与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关(见表2)；与等位基因A相比，EGF +61位点等位基因G[OR=1.08, 95%CI(0.89，1.31)，P=0.44]与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关(见表1)。
3.讨论
本研究共纳入6项临床研究，包括病例组1133名患者，对照组2143名正常人。本Meta分析表明，携带等位基因G的个体发病风险是携带等位基因A的1.08倍[95%CI（0.89，1.31）]，但并无统计学意义（P=0.44）；携带等位基因型GG、AG、AG+GG的个体发病风险分别是携带等位基因型AA的1.12倍[95%CI（0.77，1.61）]、0.97倍[95%CI（0.86，1.10）]、1.05 倍[95%CI（0.85，1.30）]，但均无统计学意义（P=0.56，P=0.62，P=0.63）；这与Shahbazi等的报道不同。本研究通过对种族分类研究发现，EGF+61位点基因型AG不增加欧洲人罹患恶性黑色素瘤的风险；但对于非欧洲人，EGF+61位点基因型AG可降低其罹患恶性黑色素瘤的风险[OR=0.85, 95%CI(0.72,1.00)，P=0.04]。有研究报道[12] EGF基因多态性能增加人群罹患实体瘤的风险，并能作为实体瘤临床预后的预测指标。我们可以通过检测恶性黑色素瘤的高危人群的EGF+61基因多态性，从而进一步评估其罹患恶性黑色素瘤的风险。同时，我们可以通过检测恶性黑色素瘤患者的EGF+61基因多态性从而进一步指导其临床治疗，并预测其临床预后。
当样本量不足够大或者是随机对照试验数量不足时，非随机对照试验应用Meta分析同样也是一种非常有效的方法，尽管Meta分析一直是局限应用于随机对照试验。文献对 Meta分析的影响较大，常见的可能偏倚就是发表偏倚。我们的研究通过定量的Begg检验及定性的漏斗图未发现显著的发表偏倚。我们也对纳入的文献进行了H-W遗传平衡检验，其均符合H-W遗传平衡定律。敏感性分析发现结果与总的结果相似,表明总的结果稳定性好，可信度高。
本研究同时也有一定的局限性，首先，不能完全排除发表偏倚对本研究的影响，因为纳入的文献均为在正式刊物上发表的文献；由于纳入的文献提供的资料有限,本研究未考虑到基因-基因、基因-环境的相互作用。因此，我们将密切关注相关研究的进展，及时搜集国内外有关的研究资料，定期对本Meta分析进行更新，为探索EGF+61基因多态性与恶性黑色素瘤易感性的关系提供可靠的证据。
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论文作者:王丽,韩双喜,班存芳,胡令英,付延霞
论文发表刊物:《医药前沿》2017年2月第6期
论文发表时间:2017/3/13
标签：文献论文; 多态性论文; 基因论文; 儿童论文; 基因型论文; 黑素论文; 易感论文; 《医药前沿》2017年2月第6期论文;