殷红梅 刘辉 曹莹莹（新疆巴州人民医院 841000）
【摘要】目的 比较观察利伐沙班与华法林在肾病综合症患者预防深静脉血栓、肺栓塞形成的疗效及安全性。以期为预防静脉血栓形成的短期、持续治疗提供一种简单的治疗方法，并能改善抗凝治疗的获益/风险比。方法 口服华法林组30例，初始治疗与低分子肝素联合应用，起始剂量为2.5mg/d，每日监测INR值，INR稳定在2.0-3.0时停用低分子肝素，继续予以华法林口服。每3-5日监测INR、血气分析、D2聚体，INR值维持在2.0-3.0之间。稳定后每周监测INR值。利伐沙班组30例，口服利伐沙班片剂15mg/d，不监测凝血功能（INR）值。两组患者观察持续30天。观察患者治疗过程中深静脉血栓、肺栓塞的发生率及抗凝治疗期间任何部位的出血事件、任何原因导致的药物剂量的调整及停药事件。结果 两组患者治疗过程中疗效无明显差异。但华法林组出血事件、药物调整频率较利伐沙班组明显增加。结论 利伐沙班与华法林口服抗凝预防肾病综合症低蛋白血症患者深静脉血栓、肺栓塞的疗效无明显差异。但华法林组的出血事件、药物调整次数均高于利伐沙班组，并有停药改用药物事件，相比较利伐沙班组更安全、方便。
【关键词】 肾病综合症 深静脉血栓 Xa直接抑制剂 利伐沙班
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）34-0134-02
肾病低蛋白血症时存在高凝状态，这与本病时凝血、抗凝及纤溶因子的变化相关。加之低蛋白血症、高脂血症、利尿剂、糖皮质激素等药物的应用使血液浓缩、高凝状态，使血栓栓塞性并发症的发生有所增加。肾病综合症主要的血栓、栓塞性并发症为下肢深静脉血栓及其脱落后形成的肺梗死。这是肾病严重、致死性并发症之一。传统上一直先皮下注射低分子肝素然后用一种维生素K拮抗剂（华法林）抗凝，但因华法林治疗窗窄，受食物、药物影响明显，临床应用有局限性。如何选择一种有效、安全、依从性好的药物防治急性、症状性深静脉血栓形成，一直是我们临床医师追求的目标。利伐沙班片是一种新型口服抗凝药物，是一种高选择性、直接抑制因子Xa的口服药。其具有生物利用度高、安全性高，不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性，不良反应小等优点。目前利伐沙班美国FDA及我国已批准用于防治各种急、慢性血栓性疾病。我院自2012年3月至2013年9月进行了一项口服利伐沙班（每日15mg）与先皮下注射低分子肝素然后用一种维生素K拮抗剂（华法林）预防深静脉血栓的对照研究，以期为预防静脉血栓形成的短期及持续治疗提供一种简单的治疗方法，并能改善抗凝治疗的获益/风险比。现将结果报告如下：
1.资料与方法
1.1患者资料
选择自2012年3月至2013年9月在我院诊断并治疗的肾病综合症患者，排除合并糖尿病、高血压、血管炎及血管病变符合入选标准：①双下肢对称性浮肿、低蛋白血症（ALB<25g/l）。②经血管超声多普勒排除下肢深静脉血栓。③肺部CT、心电图、血气分析、D2聚体排除肺栓塞可能。④无抗凝禁忌症的成年患者40例。低分子肝素+华法林组及利伐沙班组各20例，其中男18例，女12例；年龄20-68岁，平均年龄52岁。两组患者年龄、性别等比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。
1.2方法
40例患者随机分为两组。其中口服华法林组20例，初始治疗华法林与低分子肝素联合应用，起始剂量为2.5mg/d，每日监测INR值，INR稳定在2.0-3.0时停用低分子肝素，继续予以华法林口服。每3日监测INR，INR值维持在2.0-3.0之间。稳定后每周监测INR值。利伐沙班组20例，口服利伐沙班片剂15mg/d，不监测凝血功能（INR）值。两组患者观察持续30天。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效 患者治疗过程中深静脉血栓、肺栓塞的发生率（如有双下肢不对称性浮肿及浮肿加重及时行血管彩超，如有胸闷、气憋随时查D2聚体、血气分析、肺部CT）。
1.3.2 抗凝治疗期间的相关副作用 任何部位出血的出血事件（如有出血倾向，随时复查血常规、血凝四项）、抗凝治疗期间任何原因导致的药物剂量的调整次数及停药事件。
2.结果
两组患者治疗过程中均无下肢深静脉血栓、肺栓塞发生。但华法林组治疗期间有6例有出血事件，其中1例为在皮下注射低分子肝素过程中出现上臂皮下血肿，改为口服利伐沙班片15mg日继续治疗，1例为INR值＞7.6，出现肉眼血尿，6例明显牙龈出血，因INR值＜2.0或＞3.0调整华法林剂量在30天共有74人次。利伐沙班组无明显出血患者，亦无剂量调整患者。低分子肝素+华法林组有5人失访，原因多为不能遵医嘱按时复查，利伐沙班组有2人，多因经济原因。研究过程中低分子肝素+华法林组有3人停药，1例因注射低分子肝素时出现上臂血肿，1例因INR＞3.8，牙龈出血伴有口腔血泡，1例因INR＞7.6，出现肉眼血尿。治疗期间华法林剂量在2.5—5.0mg之间，利伐沙班组剂量无变化。
3.讨论
肾病综合症严重低蛋白血症患者最严重并可导致死亡的并发症之一就是深静脉血栓的导致肺栓塞，故治疗过程中抗凝治疗是其必不可少的措施之一，选择一种简单、有效、安全、依从性好的药物是我们的目标之一。但现有的抗凝剂主要有华法林、肝素类制剂。肝素类制剂需注射给药，不能口服，长期及院外使用不便。华法林治疗安全窗窄，需频繁监测INR（凝血酶原）时间和随时调整剂量，且疗效易受其他药物及食物的影响，也给患者使用带来不便和难以预料的风险［1］。利伐沙班是口服直接Xa因子抑制剂，能抑制活化的FXa，并不影响相关联的丝氨酸蛋白酶，对FXa的选择性是其他丝氨酸蛋白酶的10 000倍。且不需血浆辅助因子的作用来完成其抗凝血过程，不与其他丝氨酸蛋白酶作用，因而其抗凝活性不依赖抗凝血酶（AT）。相关研究表明利伐沙班与非甾体抗炎药［2］、地高辛［3］、雷尼替丁或抗酸药物可联合应用，无相互作用，食物摄入亦不影响利伐沙班排泄［4］。本实验结果显示：利伐沙班在防治深静脉血栓形成及其脱落导致肺栓塞方面，其出血事件、调药次数、失防率方面有优越性，依从性高，药物剂量变化不大，与国外相关文献结果一致［5］。
我们观察利伐沙班与华法林口服抗凝预防肾病综合症低蛋白血症患者深静脉血栓形成及其脱落导致肺栓塞的疗效无明显差异。但华法林组的出血事件、药物调整次数均高于利伐沙班组，并有停药改用药物事件，相比较利伐沙班组更安全、方便。但我们的研究时间短、观察病例数较少，而肾病综合症患者病情多样，尚需进一步更严谨设计、观察时间更长的研究。
参考文献
[1] Ansell J，Hirsh J，Poller L，et al.The pharmacology and manage-ment of the vitamin antagonists：the Seventh ACCP Conference onAntithrombotic and Thrombolytic Thera ［J］.Chest，2004，126（3 Suppl）：204S-233S
[2] Kubitza D，Michaell B，Wolfgang M，et al.Safety，tolerability.pharmacodynamics.and pharmacokinetics of rivaroxaban2an oral.direct factor Xa inhibitor2are not affected by asp irin [J].J Clin Pharm acol.2006,46(10):981-990.
[3] Kubitza D，Becka M，Zuehlsdorf M，et al.No interaction betweenthe novel oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin［J］.J Clin Pharm，2006，46（8）：702（abstract 11）.
[4] Kubitza D，Becka M．Zuehlsdorf M，et a1．Bodyweight has limited influence on the safety,tolerability, pharmacokinetics,or pharmacodynamics of rivaroxban (BAY 5927939) in healthy subjects [J]．J Clin Pharm acol,2007,47 (3)：218-226．
[5]The Einstein Extension Study.Once-Daily Oral Direct Factor XaInhibitor Rivaroxaban In The Long-Term Prevention Of Recurrent Symptomatic Venous Thromboembolism In Patients With Symptomatic DeepVein Thrombosis Or Pulmonary Embolism［EB／OL］.http：／／clinicaltrials.gov／ct2／show／NCT00439725.
论文作者:殷红梅,刘辉,曹莹莹
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第34期供稿
论文发表时间:2014-1-22
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