云南省第三人民医院,云南，昆明，650011
摘要：
肺癌是目前我国第一大癌症，同时也是全球常见恶性肿瘤之一。具有高发病率，高死亡率的特点。其中肺癌患者中，绝大多数患者为非小细胞癌。最近研究表明LY6家族成员C4.4A，与多种肿瘤的发生有关。包括非小细胞肺癌中出现了癌细胞的浸润和转移。并且，相关研究表明C4.4A与抑癌基因LKB1之间可能存在负向调控。因此，本文围绕C4.4A在肺癌发生中与LKB1的相互作用关系进行了简要的阐释。
关键词：非小细胞肺癌；C4.4A； 抑癌基因LKB1
【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)09-0442-02
肺癌[1-2]是目前对人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤之一。全球每年约170万人死于肺癌，肺癌也是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，其中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[3]。目前，由于人们对于肿瘤的认识不断的加深，越来越多人已经将肿瘤作为一种多基因异常导致的疾病，关于这一点，大家都达成了共识。基因异常，包括抑癌基因以及凋亡基因和相关基因的失活或者是原癌基因的激活，这些基因发生异常改变，都可能导致肿瘤的发生发展[4-5]。此外，关于肿瘤的发生学说，认为肿瘤的发生发展过程是一个多阶段、多基因演变而成的[6]，这个变化过程中可能涉及了一些可遗传的复杂阶段。其中最重要，也是最为大家所接受的就是抑癌基因的失活[7-8]。抑癌基因在控制肿瘤的生长、增殖以及分化中，发挥着很重要的负性调控作用，它能够抑制肿瘤的生长、增殖以及分化[9]。目前，对于肺癌的诊治仍然面临许多困难，这些问题成为了对肺癌认识路上的严重障碍。事实情况是，当患者因疾病前往医院就诊时，发现的绝大多数NSCLC[10]患者，在临床确诊时都已处于晚期阶段，他们大多失去手术治愈机会，所以，患者很难取得良好的治疗效果。因此，早期发现和早期治疗是治疗肺癌的关键措施。对此，越来越多的学者，期盼能够找到一个可以反映肺癌患者患病严重情况的指标，能够及时有效的反映肺癌患者的患病情况，以便给肺癌患者最及时的诊治。
研究发现，抑癌基因LKB1的突变导致了一些癌基因的功能缺失和异常表达[11]，促进了肺癌的发生发展。散发性肺肿瘤中，常出现LKB1基因的突变、启动子甲基化以及杂合性的LKB1缺失也会导致LKB1[12]的失活。然而，LKB1作为抑癌基因，在肺癌发生发展中发挥了重要的作用[13-15]。这些年来，越来越多的研究发现，正常表达于人体非上皮组织的C4.4A，在正常人的上皮组织难以检测到，但是在一些癌变了的组织中，常常能够发现C4.4A的过度表达或者异常调节[16]。有研究发现在肺癌患者中出现了C4.4A的调节异常和过度表达情况[17]。这很可能暗示着，C4.4A与肺癌的发生之间存在着密切关系，因此，近年来的实验发现，当抑癌基因LKB1失活时，在食管癌细胞中会出现编码C4.4A的lypd3基因上调表达，这反应了LKB1能够决定C4.4A表达与否[18]，而同时，在lypd3被敲除情况下，食管癌细胞的侵袭和迁移能力明显降低。这又表明，C4.4A可能会反作用于LKB1基因，干预LKB1基因的活性和突变程度。越来越多研究表示，CA.4A的表达可能与抑癌基因LKB1存在着负性调控关系[19]，在肺癌的发生发展中起着重要作用。并且，如果LKB1与C4.4A之间存在一定性关系，那么，是否可以通过反应C4.4A表达情况，来反应LKB1的失活或者突变程度，间接阐述肺患者的病重程度。
抑癌基因LKB1与肺癌的研究
抑癌基因LKB1是位于19p13.3的一段基因片段，基因全长23kb，主要编码丝/苏氨酸蛋白激酶[20]。几乎所有的人体组织都有LKB1的表达，特别是上皮组织和肝脏。同时，研究表明，胎儿的LKB1的组织表达含量要明显高于成人。越来越多研究证实，LKB1的基因突变导致了一些癌基因的功能缺失和异常表达，促进了肿瘤的发生发展。LKB1在细胞的增殖调控中发挥着重要的作用[21]。LKB1能够直接或者间接磷酸化P53，升高细胞周期依赖型激酶CDK的抑制物P21／wAF1的水平[22]，引起G1细胞周期阻滞影响细胞生长周期，阻滞细胞G1期生长阻滞，实现对细胞的生长调节。LKB1依赖Caspase途径介导细胞凋亡。研究发现，JNK 的激活，促使了线粒体释放细胞色素7和Caspase介导的凋亡通路的激活，同时也激活了LKB1诱导凋亡途径[23]。需要注意的是，在细胞内能量缺乏时，AMP／ATP比值升高时，LKB1、AMPK信号途径首先是抑制分解代谢，促进合成代谢，维持能量平衡，保护细胞，抑制细胞凋亡；只有当AMP／ATP比值持续异常难以逆转时，LKB1诱导细胞凋亡发生。这些机制的发现表明，当抑癌基因LKB1在体细胞中发生了突变，对于肺癌的发生、发展会有很严重的影响。
此外，也有研究表明，LKB1通过下调mTORC1信号途径，调节细胞生长。LKB1作为是AMPK 的底物之一，具有GTP酶激活蛋白(GAP)结构域[24]。LKB1主要在TSc2——结节性硬化综合征的突变致病蛋白介导下调节mTORC1活性。mTORC1包括mTOR、mLST8和raptor，mTORC1活性受rapamycin抑制且对营养状况敏感。其中，mTORC1是LKB1一AMPK 调节细胞生长和细胞周期的最关键靶点之一。AMPK被LKB1磷酸化后激活TSC2而抑制mTORC1的活性。除TSC2依赖途径外，上述调节因子在许多肿瘤细胞中都出现活性异常，在能量压力下，LKB1一AMPK还可直接磷酸化mTORC1复合体的支架亚基Raptor而抑制mTORC1活性。
绝大部分的肺癌患者的LKB1基因检测结果显示，LKB1基因的点突变、缺失或者基因启动子的甲基化，均是该基因发生突变的一些基因学特点。其中，抑癌基因LKB1的点突变，主要表现为无义突变和移码突变，这样会造成大量功能缺失的突变体产生，引发肺癌的发生。存在研究表示，烟草等致癌物会引起GC：TA的发生[25]，而这一现象要与肺癌患者中检测到的基因突变类型相似，这一发现暗示，吸烟是导致肺癌发生的主要原因。
C4.4A的表达特点
C4.4A是糖基磷脂酰肌醇锚定糖蛋白的编码基因，是Ly-6家族的一个成员。在正常机体中，能够在皮肤的毛囊，食管，口腔和鼻腔，阴道、角膜基底层的复层鳞状上皮细胞中检测到C4.4A的表达。但是在上皮细胞中，如正常的肺泡和支气管内，就很难发现C4.4A的存在。但是，在关于肺癌的研究中检测发现，肺癌，食管癌，结肠癌，恶性黑色素瘤，乳腺癌，尿道上皮癌等肿瘤中出现C4.4A的调节异常和过度表达情况[26]。这一现象的发现，揭示了上皮组织的癌症，如肺癌、食道癌等的发生过程中，这些上皮组织出现了大量的异常C4.4A的表达或者调节。这可以应用于临床上对于肺癌患者病情发展的检查。这可能与C4.4A参与生理情况下的创伤组织的修复，包括细胞增殖以及细胞迁徙，这可能是联系C4.4A与恶性肿瘤关系最充分的证据。
C4.4A与抑癌基因LKB1的负性调控关系
研究数据表明，C4.4A表达水平可能受肿瘤抑制基因LKB1信号通路的调控。在Gu Y等人的实验中，当抑癌基因LKB1失活时，编码C4.4A的lypd3基因在食管癌细胞中表达上调，在lypd3被敲除情况下，食管癌细胞的侵袭和迁移能力明显降低[27]。随后一系列的研究数据表明17%-54%肺腺癌患者的LKB1基因发生了突变失活。Ghaffar H等人发现在肺不典型腺瘤样增生(AAH)中，LKB1基因处于不表达状态。Travis WD在切除的肺肿瘤组织中通过免疫组化分析发现C4.4A在肺腺癌高表达。同时Benedikte Jacobsen等人在研究C4.4A对非小细胞肺癌患者生存率影响时，也发现C4.4A在肺腺癌中高表达。另外Benedikte Jacobsen研究发现在肺癌的癌前病变如不典型腺瘤样增生(AAH)中 C4.4A的表达也升高[28]。
C4.4A在肺癌治疗中的意义
肺癌生存率高度依赖于肿瘤的早期发现和早期治疗，这是有效治疗肺癌，提高肺癌患者有效治愈率的最根本的方法。但是，实际临床确诊时，绝大多数NSCLC患者往往被查出，已处于晚期阶段而丧失手术机会。近年来，越来越多的研究认为，抑癌基因的表达缺失或功能丧失在人类恶性肿瘤的发生、转移中起着重要作用[29]，并且，抑癌基因的失活必然导致其信号通路上的一系列蛋白表达水平改变。因此在探索抑癌基因信号通上蛋白与肺癌关系的研究方面，都处于很热门的状态。
随着越来越多的研究表明，在肺癌患者中，原先不表达C4.4A的上皮组织中出现了C4.4A的高表达[30]，这与正常情况下的该蛋白表达事实不符。猜测这可能与机体的抑癌基因失活相关。于是，越来越多研究，建立起了肺癌患病情况与C4.4A表达的关系。结果表示，肺组织中，C4.4A表达越多，肺癌患者的患病情况越严重，这指导我们可以检测C4.4A蛋白的表达量，来判断肺癌患病的严重程度。同时，基于抑癌基因LKB1的失活或者受到抑制，均会促进肺癌的发生发展，而这一切都与抑癌基因LKB1参与了一系列的信号通路，介导多种蛋白的表达情况。因此，选取C4.4A来预测肿瘤抑癌基因的失活以及肿瘤的发生和转移，是肿瘤发现治疗中的一大重要发现。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆另外，对于晚期肺癌患者，化疗是其主要治疗手段。但是，作为标准一线治疗的含铂类药联合化疗方案已进入平台期。抑癌基因信号通路上的分子靶向治疗为肺癌的治疗提供新的策略，它将使得人们看到跨越这一平台期的希望。所以，在疾病早期根据C4.4A的相关检测，有针对性的的预测肿瘤的发生、转移、疗效和预后，以及研究新的分子靶向治疗标志物有望改善肺癌患者生存率。
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论文作者:解继明综述 李定彪审校
论文发表刊物:《中国医院药学杂志》2016年9月
论文发表时间:2016/11/4
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