（2贵州医科大学附属医院心血管内科 贵州 贵阳 550004）
【摘要】基于左心室射血分数的不同，将心力衰竭分为LVEF≥50%的射血分数保留型（HFpEF）、LVEF＜40%的射血分数减少型（HFrEF）以及LVEF在40%～49%范围的射血分数中间型心力衰竭（HFmrEF）三种类型。目前，射血分数保留性心力衰竭患者越来越多，发病率和病死率逐年增长，但缺乏有效的治疗方案，且临床医师对于该病的认识也存在一定的局限性。本文就目前射血分数保留性心力衰竭的定义、诊断、病理生理机制、研究进展、治疗现状进行综述。
【关键词】射血分数保留性心力衰竭;舒张功能障碍;骨质疏松;变时功能不全
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）01-0012-03
Current diagnosis,research status and management of heart failurewith preserved ejection fraction
Yan Yang1, Diao Xiaoyan2(Corresponding author)
1 Guizhou Medical University,Guiyang,Guizhou 550004,China
2 Department of Cardiovascular, The Affiliated Hospital Of Guizhou Medical University,Guiyang,Guizhou 550004,China
【Abstract】Based on the difference in left ventricular ejection fraction,Heart failure is classified into heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF)LVEF≥50%,heart failure patients with reduced left ventricular ejection fraction (HFREF) LVEF<40%,and heart failure patients with intermediate ejection fraction (HFmrEF) LVEF in the range of 40–49% three types.Nowadays,there are more and more Heart Failure With Preserved Ejection Fraction patients, and the number is gradually increasing, but there is no effective treatment for it, and the clinicians have certain limitations on this disease. This article will focus on the definition, diagnosis, pathophysiological mechanism, research status, and treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.
【Key words】Heart failurewith preserved ejection fraction; Diastolic dysfunction; Osteoporosis; Chronotropic incompetence
1.定义及诊断
HFPEF是指因心室松弛和充盈异常导致心室接受血液的能力受损，心室充盈压升高，肺静脉或体循环静脉淤血，而心脏收缩功能相对正常，尚能维持适当的每搏量的一组临床综合征。
HFPEF的准确诊断是一个具有挑战性和争议性的话题，一般而言，迄今为止所有提出的诊断标准都共享三个共同特征：（1）HF的典型临床症状和/或体征；（2）左心室射血分数保留的证据（LVEF＞50%）；（3）左心室肥厚和/或舒张功能障碍的证据。2016 ESC对于HFPEF诊断进行了补充：“保留”或“正常”的最佳截止值为LVEF≥50%，而对于LVEF在40-50%的“灰色区域”定义为中间值，并对生物标志物BNP进行评估，利钠肽升高为B型利钠肽（BNP）＞35ng/L和/或N末端B型利钠肽原（NT-ProBNP）＞125ng/L。
因此目前沿用的完整的HFPEF诊断标准为：
（1）HF的症状和/或体征；（2）LVEF≥50%；（3）利钠肽水平升高：B型利钠肽（BNP）＞35ng/L和/或N末端B型利钠肽原（NT-ProBNP）＞125ng/L；（4）至少符合以下一条附加标准：a.相关的结构性心脏病（LVH左室肥厚和/或LAE左心房扩大）[1]。
2.病理生理机制
2.1 舒张功能障碍(Diastolic Dysfunction）
心脏舒张依赖于钙Ca2+重摄取和弹性回缩，并直接与肌浆网Ca2+ATP酶泵有关。舒张期心肌细胞内处于低钙浓度，而在HFPEF患者中普遍存在心肌细胞钙超载，钙浓持续升高使Ca2+回收障碍，肌动蛋白和肌凝蛋白解离障碍，造成整个舒张期心肌持久性痉挛及主动松弛障碍，导致舒张功能障碍[2-3]。此外，心肌缺血、心肌肥厚、能量代谢异常等都会引起左心室舒张功能障碍。
2.2 炎症作用
炎症反应可通过增加活性氧，促进心脏中成纤维细胞以及肌成纤维细胞的增殖，使得胶原蛋白体积分数增加，I型胶原表达增多，进而心肌纤维化，导致细胞外基质重构，影响心室被动充盈，最终引起舒张功能不全；另一方面，活性氧的产生，可使NO生物利用度降低，从而抑制环磷酸鸟苷与蛋白激酶G的活化，导致心肌细胞僵硬度增加，加重心肌纤维化，引起心室充盈受损，进一步引起舒张功能不全[4-5]。研究发现 HFPEF患者多处于慢性全身性炎性反应状态，血液循环中的炎症细胞因子如白介素-6、肿瘤坏死因子-α、可溶性白介素-1受体家族成员、穿孔素-3均有所升高。
2.3 可能相关
就目前对于HFPEF的研究，认为HFPEF的发生还与储备功能受损、左心房功能异常、线粒体受损、淀粉样蛋白质沉积、内生型非编码微RNA、增加的交感神经系统活动以及基质金属蛋白酶有关。
3.研究现状
3.1 骨质疏松(osteoPorosis，OP)与HFPEF
骨质疏松症是一种最常见的多因素骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松症和心血管疾病常常并存，因二者有共同的危险因素和潜在的共同机制。其共同危险因素包括高龄、绝经后状态、吸烟、缺乏运动、维生素D缺乏、肾脏疾病及糖尿病等。而与心衰有关的肾素-血管紧张素-醛固酮、甲状旁腺激素[6]、同型半胱氨酸[7]等同样对骨代谢和钙吸收有关，维生素D的缺乏会影响钙的吸收，同时也会引起RAS的过度激活，增加心衰的风险。而心衰患者利尿剂的长期应用及活动减少都会影响钙的吸收，促使骨质疏松的加重。国内学者陈建康高龄老人心脏舒张功能不全与骨密度关系的研究中亦发现，高龄老人心脏舒张功能的状态与骨质疏松严重程度密切相关[8]。
3.2 心脏变时功能不全(chronotroPic incomPetence,CI)
人体运动或在生理、病理因素的作用下，心率会随着机体代谢需要的增加而适宜增加的功能称为心脏变时功能(chronotroPic）。当心率增加到一定程度不能满足机体代谢需求时则称为心脏变时功能不全。影响心脏变时功能不全的因素最主要的是自主神经功能受损。静息时的基础心率主要由迷走神经优势控制，运动开始时心率上升是迷走神经张力减弱和交感神经激活两者的叠加效应[9]。在Wojciech Kosmala等人对于207例HFPEF患者运动过程中心率不能充分的增加，心输出量储备受损，自主神经功能障碍，这证实了心脏变时功能不全与HFPEF的相关性[10]。同样，Thanh Trung Phan等人对41名HFPEF患者的临床试验表明HFPEF患者在最大运动时出现变时性不全，运动后HR异常恢复[11]。
3.3 sirtuins与HFPEF
Sirtuins(sirt1-sirt7)是一组具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性的酶，都具有高度保守的NAD+结合域和催化功能域，主要作用是去乙酰化，但根据其不同的N端和C端从而可以与不同的底物相结合，参与代谢并影响多种生理过程，如细胞应激、代谢、衰老、抑制炎症等，与人体新陈代谢以及多种疾病密切相关。其中Sirtuins1可促进内皮细胞抗氧化应激损伤能力；Sirt3 通过去乙酰化作用，增加ATP的生成，发挥抗心肌肥厚及心力衰竭，此外，Sirt1和Sirt3都可以促进氧自由基的清除，改善心肌重构及间质纤维化，缓解心室肌顺应性减退；Sirt6具有保护血管内皮细胞及抗动脉硬化的作用，可增加细胞NO生物利用度，延缓心肌纤维化。阻碍HFPEF的发病进程[12-13]。目前Sirt2、4、5、7 在心脏方面的研究相对较少。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆基于目前的研究报道表明，与健康对照组相比，心血管疾病中Sirtuin表达水平降低。Sirtuins 的功能越来越受到关注，Sirtuins的激活有可能使HFPEF的发病降低。
4.治疗
4.1 心脏康复
运动不耐受是HFPEF患者预后和生活质量受损的重要因素。运动训练可以提高运动耐量、控制肥胖，并改善HFPEF患者运动能力和生活质量的干预措施。HFPEF的运动训练可能会改善骨骼肌质量和内在氧利用率，Pandey等人通过回顾性研究分析发现运动训练可以改善心肺功能3倍和提高生活质量4倍[14]。总体而言，运动训练不仅有利于HFPEF患者，提高生活质量，还可以有助于降低共病症，如2型糖尿病、肺动脉高压、高血压和慢性心血管疾病。
4.2 药物治疗
药物治疗包括血管紧张素受体抑制剂ACEI/ARBs、β受体阻滞剂、他汀类、醛固酮拮抗剂、钙离子拮抗剂、利尿剂。
4.2.1 ACEI/ARBs：ACEI和ARBs对HFPEF的作用机制目前尚未完全了解，可能通过较少心脏前后负荷改善心衰。
4.2.2 β受体阻滞剂：可在慢性期逆转左心室肥厚，目前已被推荐用于治疗HFPEF负性变时性效应，以增加舒张期的灌注期。
4.2.3 他汀类药物：可能与影响心室重塑、交感神经激活、炎症和内皮功能有关。Fukuta等人对185例HFPEF患者的一项前瞻性研究发现他汀类药物治疗与HFPEF患者的病死率降低率有关[15]，原因尚不清楚，但可能与微血管心肌缺血、β-肾上腺素能信号受损、异常钙处理相关。
4.2.4醛固酮拮抗剂：盐皮质激素受体拮抗剂治疗HFPEF，基于大型国际TOPCAT试验治疗HFPEF的研究中[16]，结果显示了可以减少住院率(P=0.04）,使HFPEF患者受益。
4.2.5钙离子拮抗剂：CCB用于治疗HFPEF，尤其是HFPEF-HTN患者，可以降低细胞质中Ca2+水平、降低血压、逆转心室重构，并改善舒张功能。
4.2.6利尿剂：利尿剂疗法是治疗HFPEF患者容量超负荷的标准治疗方法，2016年ESC指南建议应根据体液出入量及每日体重检测调节利尿剂剂量，而基于ALLHAT试验，2017年AHA/ACC/FSFA重点更新指南建议利尿剂仅适用于因容量负荷过重的HFPEF。
4.2.7磷酸二酯酶抑制剂：治疗HFPEF的新靶点，其代表药物西地那非通过抑制环磷酸鸟苷酸水解，提高血浆环磷酸鸟苷酸浓度，通过蛋白激酶G街道降低左心室壁厚度及左心室质量指数，提高心室舒张功能。Guazzi等人的一项小型临床研究表明西地那非可改善左室舒张功能[17]。
4.3 经导管内心内分流装置(IASD)：HFPEF的新策略
迄今为止，IASD已经在HFPEF患者中进行了临床试验，REDUCE LAP-HF试验结果表明6个月时平均费毛细血管契嵌压降低较极限降低，增加了运动时间；6个月时器械通畅，保持了持续的左向右分流。提示植入IASD可行、安全，减少了运动时的左房压力，对于HFPEF是一个新的治疗措施[18-19]。
5.结论
HFPEF是一种复杂的病因和病理生理的异质性临床综合征，目前的诊断指南还没有被一贯使用，没有标准化的诊断标准。对于HFPEF的临床诊治方面亦没有全面的诊治流程及特异性治疗方法，所以需要更多的与射血分数保留性心力衰竭的大规模基础及临床试验，为理论及询证医学提供有力的依据，指导HFPEF的诊治及管理，提高HFPEF患者的预后及生活质量。
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论文作者:晏扬1, 刁晓艳2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2020年1期
论文发表时间:2020/2/24
标签：心力衰竭论文; 患者论文; 心肌论文; 心室论文; 心脏论文; 分数论文; 功能论文; 《医药前沿》2020年1期论文;