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【摘要】 肾脏转运体是体内各种外源性物质、代谢物等清除的重要途径，在维持体内稳态中发挥着重要作用。有机阴离子转运体OATs是肾脏重要的有机阴离子转运蛋白家族之一，介导众多内、外源性有机阴离子型化合物(环境毒素、药物及其代谢产物)从细胞外液或血液进入肾小管，影响肾小管的分泌和重吸收功能，进而影响药物疗效或产生毒副作用。本文对OATs主要成员分布、底物及其介导的药物相互作用等研究进展进行综述。
【关键词】肾脏转运体；有机阴离子；相互作用
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）02-0055-02
近年来，药物引起的肝肾功能损害已经引起了国内外学者的广泛关注。研究发现，许多药物的肾毒性与OATs介导的转运过程被抑制有关。OATs能够转运各种不能自由通过细胞膜的内、外源性阴离子物质。OATs底物结构多样，具有广泛的底物特异性，不同亚型转运体间的底物相互交叉。目前已经确证在肾脏表达的且研究较多的OAT族转运蛋白主要是0AT1-4和URAT1。
1.OAT1
OAT1是肾脏的主要药物转运体之一，同时也是肾脏OATs家族中分布最广的一种，被FDA列为与临床药物治疗密切相关的7个重要转运体之一。主要分布于肾近曲小管。Eraly等通过OAT1基因在大鼠体内敲出实验证明OAT1在体内外对近曲小管有机阴离子的分泌途径都至关重要。有机阴离子被分布在近端肾小管基底侧的OAT1从血液中摄取到肾小管细胞内，影响肾小管滤过作用，最终影响药物的排泄。对氨基马尿酸（PAH）是OAT1最经典的探针底物，但OAT2、3、4对其亲和力较弱。OAT1底物覆盖范围广泛，不仅包括叶酸、环核苷酸等内源性物质；抗病毒药物(阿昔洛韦、齐多夫定)、利尿剂(氯沙坦、布美他尼)以及非留体类抗炎药（乙酰水杨酸、吲哚美辛）、甲氨蝶呤、抗生素(青霉素、四环素)、重金属螯合物顺铂等外源性药物也是其底物；此外，OAT1还介导了黄酮类、酚酸类化合物等中药成分在肾脏的转运。肉桂酸、阿魏酸以及去氧胆酸也是OAT1的底物。丙磺舒、头孢羟氨苄、头孢唑林是其抑制剂。
许多药物的肾毒性与OAT1介导的转运过程被抑制有关。如β-内酰胺类、非甾体类抗炎药及马兜铃酸等。临床上，丙磺舒与头孢菌素类药物合用，由于二者都是OAT1的底物，丙磺舒可竞争性的抑制肾OAT1对头孢类的摄取，使得头孢类药物的肾清除率下降，半衰期和血药浓度明显增加。非甾体抗炎药（吲哚美辛、酮洛芬）与甲氨蝶呤合用时，非甾体抗炎药会不同程度地抑制甲氨蝶呤在rOAT1表达的卵母细胞的摄取，甲氨蝶呤的毒性会增大，常会引起急性肾衰竭。Nadiya[1]等研究发现，马兜铃酸是OAT1和OAT3的底物。同时，Babu E[2]等给小鼠同时灌服马兜铃酸与OAT的专属性抑制剂丙磺舒后，发现马兜铃酸的血药浓度明显增加，肾清除率明显降低，表明马兜铃酸明显抑制OAT介导的丙磺舒的摄取。马兜铃酸在肾脏的蓄积可能是肾毒性的产生的重要原因。中药党参中所含成分酚酸也被证明能抑制hOATl，hOAT3，hOAT4介导的其他药物的转运。黄酮类成分桑黄素和水飞蓟宾也是OAT1的抑制剂。
2.OAT
OAT2主要分布于肝脏上，在肾脏表达较少，主要选择性地分布在肝细胞基底侧膜和肾近曲小管基底膜上。OAT2底物大多为相对分子质量较小的亲水性阴离子化合物，包括内源性物质前列腺素E2及外源性药物利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）；抗生素类（红霉素、四环素）；抗肿瘤药（5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤）；以及非甾体抗炎类药（水杨酸）等。但值得注意的是，对不同药物和不同物种来说，OAT2的转运活性差别很大。 Kobayashi等[3]研究发现猴OAT2基因与鼠oat2底物特异性上存在差异；人OAT2和鼠oat2对前列腺素E2的亲和力也有较大差异，Km值分别为0.71和38.5μmol.L-1。因此，现目前对OAT2的研究存在一定的困难性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆尽管OAT2不是FDA认定的重要转运蛋白，但是它与多种药物及物质的体内消除有关，但目前的研究还主要集中于其底物、转运药物活性差异方面，对其介导的药物相互作用研究还很少。因此，需要引起重视。
3.OAT3
OAT1、OAT3及OAT4是在肾脏高表达的3个转运体。OAT3主要分布在肾小管上，除主要转运类固醇的硫酸盐和葡糖苷酸轭合物外，还介导着肾小管摄取尿酸盐。与OAT1有49%同源性，有广泛的共同底物。但与有机阴离子型化合物的亲和力高于OAT1，如头孢类抗生素，恩替卡韦等。硫酸雌酮仅为OAT3底物。
Maeda A等[4]在S2－hOAT3细胞体外试验中发现，塞来昔布对甲氨喋呤的蓄积呈浓度依赖性抑制作用。Kyrklund等人研究发现OAT3底物普伐他汀与吉非贝齐合用后，普伐他汀的肾清除率下降43%，这很可能由于吉非贝齐抑制了位于肾脏近曲小管基底膜侧的OAT3对普伐他汀的摄取。法莫替丁与丙磺舒合用时，由于丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，导致法莫替丁的肾清除率下降，血液中法莫替丁浓度高，严重时可导致中毒。Takeda等[5]证明头孢噻吩、头孢哌酮、头孢唑林等均存在抑制OAT1和OAT3的功能。抗癌药物麦考酚酸及麦考酚酸吗乙酯均可通过竞争性抑制OAT3而产生毒性。
4.OAT4
作为在肾脏高表达的转运体之一，OAT4主要分布在肾小管上皮细胞及胎盘，主要功能与上述OATs成员不同，是将尿液中底物重吸收入血。此外，OAT4还可重吸收肾小管腔中的尿酸，但与尿酸的亲和力较URAT1弱。Han等[9]研究了17-α-炔雌醇(EE2)经肾脏分泌时的转运，发现其代谢产物炔雌醇硫酸盐在OAT4-HEK293细胞上的吸收被OAT4抑制剂甲氨蝶呤所抑制，说明OAT4参与了EE2-Sul在肾脏近曲小管的分泌。
5.其它
URAT1，又称尿酸转运体，位于肾小管近曲小管细胞的顶侧膜。与OAT4有42%的同源性。底物包括氯沙坦、奥美沙坦、丙磺舒等。主要负责尿酸与阴离子的交换，与痛风产生有关。
6.展望
综上所述，肾脏转运体在药物清除排泄过程中发挥着无可替代的作用。同时，经大量临床研究发现，药物毒副作用的产生与肾脏中的转运体有关。OATs与各种药物的体内消除密切相关，但在此期间产生的药物相互作用也是不可忽视的。而目前对OATs介导的药物相互作用和毒性等方面研究还比较少。只有更深入地探究肾脏转运体与各物质、药物间的相互作用，才能更全面的剖析药物与疾病之间的内在联系从而提高用药安全性。
【参考文献】
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通讯作者：干小红，女，主任药师，本科，主要从事临床药学及医院药事管理研究.
论文作者:张文,干小红
论文发表刊物:《医药前沿》2017年1月第02期
论文发表时间:2017/2/6
标签：药物论文; 肾脏论文; 阴离子论文; 肾小管论文; 丙磺舒论文; 头孢论文; 马兜铃论文; 《医药前沿》2017年1月第02期论文;