（恭城县人民医院内三科 广西 恭城 542500）
【摘要】 目的：观察甲巯咪唑2种方法在治疗Graves病中的临床疗效。方法：48例患者随机分为2组，分别称为对照组及观察组，对照组方法（阻断-替代疗法）：甲巯咪唑10mg tid治疗同时联用左甲状腺片20mg qd，根据甲功结果逐渐增减甲巯咪唑药物剂量，而观察组（滴定疗法）：单纯予甲巯咪唑片10mg tid治疗，根据甲功结果逐渐增减甲巯咪唑药物剂量，两组如果出现白细胞减少均加用利可君、维生素B4等。观察治疗18个月后临床疗效及副反应，白细胞计数、转氨酶、平均治疗时间。结果：治疗18个月后临床疗效无显著差异（P>0.05），副反应无显著差异（P>0.05）。但对照组治疗时间较观察组延长3-6个月（P<0.05），差异有统计学意义。结论：2种方法对治疗甲亢无明显差别，但观察组症状控制快，TSH 恢复正常快，缓解率较好，减少了患者的经济负担及潜在的药物不良反应风险，缩短了患者的治疗时间。
【关键词】 Graves病;甲巯咪唑2种方法
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）06-0064-03
甲状腺功能亢进（简称甲亢）是内分泌科的常见疾病，Graves病（GD）则是甲亢最为常见的一种类型[1]，约占全部甲亢的80-85%，而女性显著高发。我国最普遍的甲亢治疗方法仍是抗甲状腺药物(ATD)，常用的为甲巯咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)。治疗过程中，需要个体化的制定最佳的治疗方案。而我们常用的方法为阻断-替代法即甲巯咪唑10mg tid及联用左甲状腺片20mg qd抗甲亢治疗，然后再根据甲功结果逐渐增减甲巯咪唑药物剂量，我们定为对照组，观察组为予甲巯咪唑片10mg tid治疗，根据甲状腺功能检查结果逐渐增减甲巯咪唑药物剂量，我们定为滴定法，本研究比较了两种常用抗甲状腺药物的疗效和不良反应以及对促甲状腺激素受体抗体(TRAb)的影响，报告如下：
1.资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年1月1日—12月31日在我院内分泌科确诊的Graves 病患者为研究对象，随诊观察2.5-3.8年，终止时间为2012年12月31日，共48例，年龄16～62 岁。分为2组，观察组24例，对照组24例，治疗前2组的年龄、性别、症状持续时间、甲状腺大小、合并眼病的情况、FT3、FT4、TRAb、TpoAb、血WBC、ALT、AST、TBIL 等指标的水平比较，差异均无统计学意义。
1.2 方法
1.2.1 Graves病的确诊按照高代谢综合征、甲状腺肿大伴或不伴突眼、血FT3、FT4、TSH、TRAb、TpoAb、甲状腺B超等的检查结果，排除甲状腺炎、结节性甲状腺肿伴甲亢、药物引起的甲亢，并排除病毒性肝炎合并甲亢。
1.2.2 治疗方法两组均按照滴定疗法治疗，即随着治疗过程中甲状腺激素水平下降而逐渐将ATD减量，治疗过程分3个阶段，第一阶段为症状控制期，两组分别使用甲巯咪唑片 30 mg /d、分3 次口服，对照组加用左甲状腺片20mg qd，观察组仅予甲巯咪唑片治疗；第二阶段为减药期，根据患者的FT3、FT4、TSH 逐渐减少ATD的剂量，时间2～5个月；第三阶段为维持期，采用甲巯咪唑片2.5～10 mg /d，1次/d 口服，持续服药直到总疗程2 .5年。（甲巯咪唑片为德国默克公司生产，规格10mgX50片。）
1.2.3 随访在症状控制期和减药期每月复诊1次，维持期每2-4个月复诊1 次，停药后3 个月复诊1次，复查FT3、FT4、TSH、TRAb、TpoAb、血常规、肝功能(AST、ALT、TBIL) 。
1.3 停药指标：服用甲巯咪唑18个月以上，FT3、FT4、TSH 正常，TRAb＜2 U/L，甲巯咪唑减量到5mg /d半年以上。
1.4 实验室检查FT3、FT4、TSH、TRAb、TpoAb 采用化学发光法进行检测，使用德国罗氏公司出产的电化学发光免疫分析仪，试剂为罗氏公司提供。肝功能检查使用全自动生化分析仪。
1.5 统计学方法采用PEMS 3.1统计软件，数据均以x-±s 表示，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验。
1.6 两组治疗效果比较：观察组较对照组症状控制快，TSH 恢复正常快，缓解率好，差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组2年半时TRAb、TpoAb差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。
表1：
1.7 两组治疗后TRAb 的比较：观察组TRAb 下降幅度( U/L)为14.6±6.1，对照组为16.9 ±7.5，两组间比较差异无统计学意义(P=0.05)。
1.8 两组不良反应比较：48例患者均入组进行不良反应的比较。治疗组皮疹的发生率、胃肠道反应、粒细胞减少、肝功能异常与观察组类似。但对照组治疗至停药时间明显延长，有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
2.讨论
Graves甲亢治疗有抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘(RAI)和手术三种传统的治疗方法。ATD治疗是所有Graves病的基础治疗，其作用可逆,不会造成永久性甲减，是惟一不破坏甲状腺滤泡结构的治疗方法，现仍为多个国家首选，在欧洲、亚洲的选用比例均在 77%以上[2]。控制甲亢机制主要是通过抑制甲状腺内过氧化物酶,阻断碘的氧化和甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化过程，阻断甲状腺素的合成和释放,通过免疫抑制作用，最终使TRAb转阴而治愈Graves病。但如何根据患者的病情选择治疗药物、治疗的疗程、如何避免或减少药物的不良反应、停药时机的选择、如何减少甲亢复发仍然是临床医生每天面临的问题。从给药方式的选择上，阻断－替代疗法并未显示出优于滴定疗法。所谓阻断－ 替代疗法指启动治疗时即使用足量的ATD 和L－T4联合。多项临床研究发现，两种给药方式的甲亢复发率没有明显差异［3］，疗效方面，滴定法与阻断－ 替代法相当，药物不良反应方面，滴定法明显较低。因此，多数学者推荐滴定法作为治疗甲亢的首选［4］。
从风险收益比看，一些临床研究显示MMI 优于PTU，MMI 比PTU 更快地控制病情，尤其在儿童和青少年中更加明显[5]。而在MMI中，滴定疗法较阻断-替代疗法效果好，本组资料中，对照组控制症状的时间需(9.6±3.4)周，而观察组仅需(6.8 ±3.2) 周。对照组TSH 恢复正常的时间达(10.9±5.3)个月，观察组为(7.4±4.4)个月，平均治疗时间对照组为3.4年，而观察组为2.6年。
TRAb 中的刺激性抗体主要作用于TSH 受体，通过环磷腺苷介导，使T3、T4合成、分泌增多，是诊断Graves 病和指导停药的重要指标。目前认为ATD具有调节免疫的作用。Graves 病患者服用ATD后，血清TRAb 水平明显下降，尤其表现在服用MMI 的患者。在本组患者中，观察组和对照组治疗前后的TRAb 明显下降，但两组比较并差异无统计学意义。同时发现治疗前后TpoAb也有轻度下降，今后仍需要更大的样本对TpoAb 进行观察。
ATD的不良反应需引起重视，尤其是粒细胞减少或缺乏和肝损害。ATD引起的粒细胞缺乏起病突然，即使规律检查血白细胞水平也不能及时发现。因此，需告知每一例服用ATD的患者若出现发热、咽痛、口腔溃疡，要及时检查血白细胞水平。本组资料中对照组有5 例发生粒细胞减少，观察组有4例，但两组比较差异无统计学意义。粒细胞缺乏可能因样本量较少，两组均未发生。两组肝功能异常的发生，在治疗2年所观察到的最高转氨酶比较中，对照组略高于观察组，说明阻断-替代疗法的肝脏不良反应较多。同时也发现滴定组的TBIL 较阻断-替代组升高，差异有统计学意义，但尚未超过临床正常参考值，无临床意义。FDA于2009年报道32例应用PTU发生严重肝损害的病例(成人22例，儿童10例)，其中成人中12 例死亡，5例肝移植，儿童中1例死亡，6例肝移植。相比之下，5例应用MMI的患者出现严重肝损伤，均为成人，3例死亡。因此，FDA建议PTU作为对MMI 过敏或不能耐受时的二线治疗[6]。其他轻微不良反应如皮疹、胃肠道反应两组没有明显差异。
在甲亢治疗过程中往往会有部分患者出现一过性甲状腺功能减低，治疗早期的甲状腺功能减低经常提示需要及时减药，而治疗维持期的甲状腺功能减低是提示预后良好的指标，说明了疾病的缓解[7]。
目前推荐的ATD治疗时间是18个月，没有提示停用ATD 的绝对指标，符合以下条件的均可考虑停药：疗程18个月以上；甲状腺功能及TSH 均正常且ATD药物剂量已经减到很小，TRAb 转阴[8]。研究表明治疗时间18月以上的患者甲亢复发率37%，低于治疗时间为6个月者(复发率58%)。但治疗12个月与24个月，以及18个月与42个月相比，复发率没有明显差异[9]。按本组资料设定的停药标准，能够在2年内停药的对照组有17%，观察组有22%，缓解率都不高，两者差异无统计学意义，由于观察时间不够长，在服药18个月后停药的14例尚未发现甲亢复发，还需要今后进一步随访观察。AZIZI等[10]报道在考虑到认知状态、心功能、继发甲状腺功能减低的情况下，长疗程MMI的远期治疗效果好于碘131。
综上所述，MMI滴定疗法在治疗Graves 病方面有明显的优势，不管从治疗效果、治疗时间及不良反应各方面来说，都是如此。使用滴定疗法治疗，由于药物剂量不大，减量快，MMI 的不良反应发生更少。对于甲状腺肿大不明显的轻中度甲亢患者，建议MMI起始剂量为20mg/d，而对于甲状腺肿大显著的严重甲亢患者，可以用到30～40mg/d［11］。对于TRAb等免疫指标以及甲亢复发率的影响还需要更多的观察。此外诸如患者的发病年龄、甲状腺大小、与遗传相关的HLA-DR状况、碘的摄入以及药物疗程、免疫抑制剂等是否影响Graves病的不同剂量药物疗效及复发率，也值得进一步研究。临床医生可根据个体化原则，制定出最佳的ATD治疗方案。相信随着对Graves病发病机制、Graves甲亢动物模型建立和免疫防治研究的不断深入[12],将有可能找到从本病发病的根本环节上进行治疗和预防的关键靶点,进一步改善药物治疗的效果，从而给本病的防治带来新的希望。
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论文作者:俸明芳
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第6期供稿
论文发表时间:2015-6-26
标签：咪唑论文; 甲亢论文; 甲状腺论文; 个月论文; 对照组论文; 药物论文; 统计学论文; 《医药前沿》2015年第6期供稿论文;