【摘要】 骨疾病的早期诊断和治疗非常重要，骨显像剂99mTc亚甲基二膦酸盐(MDP)作为经典的骨显像药物在诊断骨转移瘤或其他骨疾病中发挥着重要的作用，但是还是不能满足临床对骨疾病的诊治的需求，因此需要大量的新型显像剂来弥补99mTc 亚甲基二膦酸盐(MDP)存在的不足。如，99mTc乙二胺四甲撑膦酸(HEDTMP)、153Sm—HEDTMP、177Lu乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)、99mTc-亚甲基氨基二膦酸(AMDP)18 F-氟化钠(NaF)、11C-胆碱、11C-蛋氨酸(MET)等新型显像，从亲骨性、血液清除率、对比度等各个方面得到提升，克服传统骨显像剂存在的不足。
【关键词】 骨疾病；骨显像剂；膦酸盐；单光子显像；PET显像剂
【中图分类号】R445 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）33-0007-02
The development of radionuclide bone imaging on bone diseases diagnosis and clinical therapy Ni Faqiang, Nuclear Medicing Department of ZhejiangCancer Hospital, Zhejiang Province, Hangzhou310022, China
【Abstract】It’s very important for early diagnosis of skeletal system diseases, especially for bone tumor diseases.99mTc- MDP is a bone imaging agents used for bone diseases diagnosis commonly; however, 99mTc -AMDP could not satisfied for diagnosis and provied enough information for treatment. Therefore,new bone imaging agents are need exploitation emergently.More other bone imaging agents have been development. For example,99mTc-HEDTMP, 153Sm—HEDTMP, 177Lu-EDTMP, 99mTc-AMDP, 18 F- NaF, 11C- MET,which appeared more seeker,better blood clearance and contrast ratio, and so on.
【Key words】Bone diseases;Radionuclide Bone image agents; Phosphonat;Single photon imaging;PET imaging agent
放射性核素骨显像（radionuclide bone imaging）是影像核医学的优势项目和最常用的检查方法之一。经静脉注射的趋骨性显像剂随着血液循环在骨骼沉积后，通过显像获得骨骼影像反映各个局部骨骼的血液供应和代谢功能状况，根据骨影像的异常对病损骨的性质部位与范围作出诊断。目前应用于骨与软组织肿瘤核素显像的药物主要有单光子发射式计算机断层显像的骨显像剂，如99mTc-亚甲基二膦酸盐(MDP)、99mTc-二巯基丁二酸、99mTc-甲氧异腈(MIBI)。正电子发射计算机断层显像(positron emissioncomputed tomography，PET)的正电子药物骨显像剂，如氟代脱氧葡萄糖、 氟化物等显像剂。99mTc-MDP全身骨显像一直是诊断恶性肿瘤骨转移的首选方法[1]。虽然各种经典的显像剂在肿瘤的诊断和治疗中起到了很大的作用[2]，但它们在应用中仍然存在着难以克服的缺点。新的显像剂正在不断研发并逐渐应用到临床。
1.单光子发射型骨显像剂
目前临床最常用的为99mTc-MDP。随着研究的深入，99mTc-乙二胺四甲撑膦酸(HEDTMP)、153Sm-HEDTMP、177Lu-乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)、99Tc-亚甲基氨基二膦酸(AMDP)及99mTc-唑来膦酸(ZL)等也被人们所认识，进入了新型骨显像剂的行列。
1.1 99mTc- HEDTMP和153Sm-HEDTMP与二膦酸相比，胺基膦酸具有以下特点：①具有强配位能力的N原子，其金属配合物(标志物)稳定。②具有更多的配位原子，相应的标志物容易制备。③胺基膦酸可由相应的胺、甲醛和亚膦酸制备，反应条件温和且基本是定量反应。胡疏等[3]采用SnC1，还原法制备了99mTc-HEDTMP，研究了标志物的体外稳定性、兔单光子发射式计算机断层显像骨扫描及小鼠体内分布，结果表明99mTc-HEDTMP具有较高的体外稳定性，5h内放疗化疗纯度>95％。兔骨骼系统显像效果良好，颅骨、脊椎和四肢显像清晰，其显像效果完全可与99mTc-MDP相媲美,有实验表明，153Sm-HEDTMP动物骨显像提示有着较高的骨摄取，软组织摄取少，颅骨、脊柱、四肢显示清晰，对比明显，与99mTc-MDP及巧153Sm-HEDTMP的骨显像效果相似。153Sm-HEDTMP血清除快，其示踪剂主要经肾脏排泄，非靶脏器放射性残留低。因此，对人体的生理干扰很小，不良反应也比较少。
1.2目前对于177Lu-EDTMP的研究主要放在其作为骨转移瘤的疼痛缓解剂上，但同时对其制备方法和生物学特性作了更深入的研究。在Wistar鼠体内，其表现出快速的骨摄取率，同时血液清除率快，其他组织摄取率低。多项研究都表明[4-5]，177Lu-EDTMP的生物学特性使其有望成为一种新型的骨显像剂和骨转移瘤的疼痛缓解剂。
1.3 99mTc-AMDP γ射线能量适中，半衰期较短，与骨结合快，显像时间较长，是目前最理想、有效的骨显像剂[6]。刘丽琴等[7]的研究结果表明，99mTc-AMDP和99mTc-MDP在小鼠骨内的生物分布前2h99mTc-AMDP均明显高于99mTc-MDP，而第3小时前者低于后者(分别为5.54％／g和7.77％／g)，表明99mTc-AMDP有较强的亲骨性。可以看出，99mTc-AMDP在短期(2h以内)的亲骨性与骨／软组织比值都明显优于99mTc-MDP。99mTc-AMDP以缩短显像时间为优势，将成为一种新型的骨显像剂。
1.4 99mTc-ZL ZL也属于膦酸盐，当今主要用于治疗肿瘤引起的高钙血症及老年人，尤其是绝经后妇女的骨质疏松症，减轻癌症患者的疼痛，以及预防骨转移患者的合并症，是目前为止在肿瘤治疗领域中所获得的适应证最为广泛的双膦酸，表明该化合物对于骨肿瘤有较高的亲和性[8]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆用99mTc标记而成的99mTc-ZL也将具有很好的骨亲和力，特别是在骨肿瘤显像中。
1.5 99m Tc (V)-DMSA 骨转移瘤局部血流比其他骨良性病变部位丰富，代谢活跃。有研究表明[9]增长迅速的骨软骨瘤也聚积99mTc(V)-二巯基丁二酸(DMSA)。因此，DMSA浓聚与局部成骨和破骨细胞
平衡状态、细胞的活跃程度及局部磷酸盐代谢有关。金星等[10]的一项研究结果显示，99mTc(V)DMS全身显像表现为骨骼恶性病灶阳性，良性病变阴性。虽然其诊断骨转移瘤的敏感度不及99m Tc -MDP，但其特异度比99m Tc-MDP骨显像高，在骨骼良、恶性病变的鉴别诊断中具有较高的临床价值。
2.PET骨显像剂
随着PET或PET-CT核医学显像设备的问世和新放射性药物的研发, 发射正电子的核素大多都是组成人体的重要基本元素，用它们作示踪检查合乎生理要求，不干扰人体组织代谢与内环境的平衡。这些显像剂为超短半衰期核素，人体检查所受的辐射剂量较低,正电子药物在骨肿瘤的临床应用中发挥重要作用。
2.1 18F-氟化钠(NaF) 正常情况下，成骨细胞合成并分泌骨胶原，胶原纤维形成框架区间，然后无机盐类沉着于骨胶原区间中，骨钙素与胶原交联，其分子内的GIa残基与钙结合，在骨矿化中连接于胶原和磷灰石之间，最终完成骨基质的矿化[11]。吴启跃等[12]的研究表明，骨质疏松部位对幅F-NaF的摄取值的改变反应了骨代谢变化，提示埽F-NaF作为显像剂的正电子发射计算机体层摄影技术可以无创伤地检测骨质疏松骨代谢的改变，为早期检测骨质疏松提供理论依据。
2.2 11C-胆碱“c标记的放射性药物按作用机制主要可分为代谢型显像剂和受体显像剂。有研究表明[13],11C-胆碱PET显像在前列腺癌骨转移灶的显像方面比常规骨扫描灵敏，还发现了一些不明确的直径小的高摄取病灶，认为这些较小的病灶还无法用其他显像方法观察到。由此可见，11C-胆碱将会成为新的骨肿瘤显像剂。
2.3 11C-蛋氨酸(MET)主要在体内显示氨基酸的转运、代谢和蛋白质的合成情况，其半衰期为20min[14]。由于氨基酸穿过肿瘤细胞膜的转移速率增加，所以该显像剂在肿瘤细胞中浓聚高、图像清晰、易于诊断，同时在炎性病灶部位不同于18F-氟代脱氧葡萄糖浓聚，易于区别原发肿瘤、肿瘤复发、坏死及炎症[15]。因此，11C—MET也将会成为新的骨肿瘤显像剂。
3.放射性核素在骨骼系统疾病的诊断和治疗中应用价值和前景
与99mTc-MDP相比，99mTc-HEDTMP和Sm-HEDTMP具有更好的亲骨性，非目标组织摄取少，清除快，对人体不良反应少。177Lu-EDTMP除具有上述优点之外，还将会是一种骨转移瘤的疼痛缓解剂。99mTc-AMDP的优点在于可以缩短显像时间。而99mTc-ZL具有更高的灵敏性，能够取得更好的效果。Tc(V)DMSA在骨代谢性疾病的应用上占有优势。18F-NaF在骨质疏松的诊断中更胜一筹。11C-胆碱和11C-MET则更合乎生理要求，极少地干扰人体组织代谢与内环境的平衡。以上新型显像剂都是理想的骨显像剂，尽管他们各自有自己的优点但是还不能完全满足临床需求，需要更多的临床研究和试验，将来一定有更多新型显像药物满足临床需求。
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论文作者:倪发强
论文发表刊物:《医药前沿》2016年11月第33期
论文发表时间:2016/12/1
标签：核素论文; 膦酸论文; 骨骼论文; 肿瘤论文; 核医学论文; 正电子论文; 胆碱论文; 《医药前沿》2016年11月第33期论文;