赵逊 空军幸福村干休所 100072
中图分类号: R733.3 文献标识码:A
多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。占恶性血液病的10%左右。（1）本病病因尚不明确。其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgD）或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性λ 和K 链)过度增生，有单发性和多发性两种类型，以后者多见。其临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状，高血钙、淀粉样变等，易误诊。
一、MM分型 应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量方法，可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同，可将多发性骨髓瘤分为下述8个类型：
( 1 ) IgG型：此型最多见，约占全部多发性骨髓瘤的50 % - 60 % ，本型具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。其单克隆免疫球蛋白的重链是γ链，轻链是κ链或λ链;此外，正常免疫球蛋白减少在此型尤为显著，继发感染更为常见。
( 2 ) IgA 型：其单克隆免疫球蛋白的重链是α链，轻链是κ链或λ链。IgA型约占MM的15%～20%。除具有MM的一般表现外，尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上，单克隆IgA所形成的M成分常处于α2区而非γ区。
( 3 ）轻链型：此型占15％一20 % ，瘤细胞仅合成和分泌单克隆轻链，不合成相应的重链，轻链相对分子量仅为23 000 ，远小于(清蛋白相对分子量，故在血清蛋白电泳上不出现M 成分，而在尿中排出大量轻链（本周蛋白）)。此型瘤细胞常分化差，增生迅速，骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。
( 4 ) IgD 型：占全部多发性骨髓瘤的8 ％一10 % ，此型除多发性骨髓瘤的一般表现外，还有以下特点：患者年龄较轻，多在50 岁以下；由于IgD 的正常含量很少，即使IgD 含量升高至正常水平的200 倍时，血清蛋白电泳上也不显示明显的M 成分，因此诊断此型需依靠IgD 定量测定及免疫电泳，而不是依赖蛋白电泳；髓外浸润多见；本周蛋白尿多见；骨质硬化相对多见。
( 5 ) IgM 型：此型国内少见，除具有多发性骨髓瘤的一般表现外，因为其相对分子量巨大，故易引起高黏滞血症。
( 6 ) IgE型：此型罕见，血清中IgE含量很高（45 一60 g/L ) , 轻链多为λ链。溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病图像。
( 7 ）双克隆或多克隆型：此型少见，约占1 ％。双克隆常为IgM 与IgG 联合，或IgM 与IgA联合。双克隆免疫球蛋白的轻链多属一种类型即λ链或K 链，偶可为两种轻链既有λ链又有K 链。多克隆者罕见。双克隆即可来自单一克隆浆细胞，也可来自两个克隆的瘤细胞分泌。
( 8 ）不分泌型：约占1 ％。此型有多发性骨髓瘤的恶性浆细胞增生、骨质破坏、骨痛、贫血、易感染等典型表现，但血清中无M 蛋白，尿中无本周蛋白，因为瘤细胞不分泌免疫球蛋白。应用免疫荧光法可进一步分为不合成型和不分泌型，前者瘤细胞内无免疫球蛋白合成，后者瘤细胞内有免疫球蛋白合成但不能分泌出来.
二、诊断标准
(一)国内诊断标准
1.骨髓中浆细胞>15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。
2.血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG>35g/L; IgA>20g/L; IgM>15g/L; IgD>2g/L; IgD>2g/L;尿中单克隆免疫球蛋白轻连（本周蛋白）1g/24h。
3.广泛的骨质疏松和（或）溶骨病变
符合第1和第2项即可诊断MM。
符合上述所有三项者为进展性MM。
诊断IgM型MM时，要求符合上述所有并有其他MM相关临床表现。
符合第1和第3项而缺少第2项者，属不分泌型MM，应注意除外骨髓转移癌，
若有可能，应进一步鉴别属不合成亚型抑或合成而不分泌亚型。
(二)国外诊断标准
（1）主要诊断指标
1）骨髓中浆细胞增多：>30%
2）活检证实为浆细胞瘤
3)M成分：血清IgG>35g/L; IgA>20g/L; 尿中本周蛋白>1g/24h。
（2）次要诊断指标
1)骨髓中浆细胞增多10%-30%
2)M成分存在但水平低于主要诊断指标
3)有溶骨性病变
4)正常免疫球蛋白减少（正常<50%）: IgG<6g/L; IgA<1g/L; IgM<0.5g/L.
MM的诊断需具备1项主要指标和1项次要指标，或者具备下列三项次要指标，但其中必须包括第1项和第2项次要指标，而且患者应有MM的相关临床表现。
(三) WHO还制订了冒烟型骨髓瘤(SMM)和惰性骨髓瘤（IMM）的诊断标准
SMM诊断标准
1）血清M蛋白水平达到诊断MM水平。
2）骨髓中浆细胞10%-30%。
3）无溶骨性病变。
4）无骨髓瘤相关症状。
IMM诊断标准
1）骨髓中浆细胞>30%或活检证实为浆细胞瘤。
2）血清M蛋白IgG<70g/L或IgA<50g/L。
3）溶骨性病变处且无压缩性骨折。
4）血红蛋白、血钙、肌酐水平正常。
5）无感染。(2)
三、 实验室相关检查
(一)必须检查的项目
1、血液检查
(1)血常规:中到重度贫血，往往为正细胞正色素性贫血，网织红细胞一般偏低;白细胞和血小板正常或轻度下降;50%患者中性粒细胞减少，淋巴细胞绝对值下降也可常见;末梢血中偶见浆细胞(骨髓瘤细胞超过30%,称为浆细胞白血病);另外，Ig包被红细胞表面可在血涂片上观察到红细胞呈缗钱状。
(2)血沉检查血沉加快
(3) 肾功能不全者血清肌酐 尿素氮 血磷 尿酸增高
血清总蛋白超过正常，白蛋白正常或轻度减少，球蛋白增多。
血钙增高 CRP增高 血清β2微球蛋白增高
(4)M蛋白定量检查
M蛋白的诊断标准
IgG-MM >或=35g/L
IgA-MM >或=20g/L
IgM-MM>或=15g/L
IgD-MM >或=2.0g/L
IgE-MM >或=2.0g/L
本周氏蛋白>1.0g/24h
κ/λ正常范围为0.26-1.65,比值低于0.26或高于1.65都说明κ和λ轻链量的异常。提示MM克隆性增殖。游离轻链κ链或λ链 免疫固定电泳阴性为不分泌型MM。
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2、尿液检查
本周氏蛋白阳性率高
分型 本周氏蛋白 阳性率
IgG-MM 50%-60%
IgA-MM 40%-50%
IgD-MM 80%
IgM-MM 10%-30%
POEMS综合症 阴性
MGUS 可有
可见尿蛋白，管型尿，血尿
3、骨髓细胞形态学检查
骨髓增生明显活跃，瘤细胞占6-95%
4、骨髓活检
组织活检证明有浆细胞瘤
5、流式细胞免疫分型检查
区分良恶性浆细胞免疫分型
表型正常浆细胞骨髓瘤细胞
CD38+ +
CD138 + -
CD45 ++或-
CD19 + -
CD56 - +
区分骨髓瘤细胞成熟度的常用免疫表型
表型原始型骨髓瘤细胞成熟性骨髓瘤细胞
MPC1 - +
CD49e - +
CD45 +或-+
（6）放射学检查
放射性核素骨显像,X线检查,CT检查:有溶骨性破坏
（7）免疫固定电泳
能检测出非常少的单克隆成分，用于疾病的早期诊断效果好，还可以直接判断M蛋白的类型，免疫固定电泳技术具有较高的敏感性和特异性，可作为骨髓瘤M蛋白检测的为常规检查。
(二)对诊断MM和预后的价值的项目
(1)血液检查 相关异常指标恢复
(2) 尿液检查 相关异常指标恢复
(3)骨髓检查 瘤细胞减少
(4)染色体检查
染色体结构异常
-14q+:约见于74%以上的MM 患者,通常累及14q32的IgH基因转换区;
-del(13q14):常规核型分析15-20%阳性,FISH检测可达40%,该异常为预后不良的指征;
-del(17p13): FISH检测可达55%阳性,与侵袭性病程经过和短的生存期相关.
(5)基因检查
常见异常基因类型
Ras家族基因突变：对患者长期生存及药物治疗反应均有负面影响
t(4;14)(p16.3;q32.3):特有,涉及癌基因为FGFR3
重链基因链重排:MM患者占55%-73%,与分期有关,IgG型常见
四、诊断情况分析 2013年至2014年，在中国人民解放军总医院门诊初诊怀疑MM病人63人，经骨髓形态、免疫分型、医学影像等相关检查，排除13人，确诊为多发性骨髓瘤病共 50 例 ，诊出率79.3%。
1、年龄 病人年龄 40岁--80岁，平均年龄58.6。其中男性32例，年龄40岁至80岁，平均年龄59.2；女性18 人，年龄43岁至75岁，平均年龄57.7岁。发病率 男性：女性＝2.1：1，男性发病率高于女性。
2、临床表现
(1)骨破坏，骨痛，腰痛，背痛，肩痛 15例,占30%;
（2）肾功能不全，免疫球蛋白增高，双下肢水肿 21例,占42%;
（3）乏力 7例占14% ; （4）发热 3例占6%;
（5）贫血 1例占2%;
(6)血沉加快 1例占2%;
（7）急性白血病 1例占2%;
(8)高血钙 1例占2%;
3、以上临床表现原因分析
(1)骨破细胞坏, 骨痛，腰痛，背痛，肩痛
骨损伤机制主要是骨髓瘤细胞浸润并分泌破骨激素,造成破骨细胞对骨的吸收溶解增加,但不伴新骨形成增加,从而导致溶骨性骨损害,引起骨质疏松,骨质破坏,病理性骨折。受损骨的骨膜周围组织的应力影响出现疼痛,因其主要集中在不规则骨,所以腰背痛最多见,这与其他腰背痛相似,缺乏特异性。(3)
（2）肾功能不全，免疫球蛋白增高，双下肢水肿
本-周氏蛋白沉淀于肾小管上皮细胞,蛋白管型阻塞肾小管导致肾功能受损,因此血尿素氮和肌酐测定多有异常。同时瘤细胞的分解或破坏,引起血尿酸含量上升,而肾脏排泄能力下降致高尿酸血症,易发生尿路结石,加重肾功能损害。(3)
(3)乏力
主要由于骨髓瘤细胞恶性增生、侵润，影响正常造血功能，此外肾功能损害也可引起不同程度的贫血（4）造成乏力
(4)发热
易感染的原因是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白生成减少，而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，致使机体免疫力减低，致病菌乘虚而入。此外，T细胞和B细胞数量及功能异常，以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用，也增加了发生感染的机会。
(5)贫血
由于MM细胞侵占骨髓腔红系细胞生成受抑制的MM导致功能不全,因而促进红细胞生成素(EPO)不足。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润，增排挤了造血组织，影响了造血功能。此外，肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。
(6)血沉加快:MM多数可出现红细胞呈缗钱状排列是因大量异常球蛋白包裹在细胞表面,使红细胞表面负电荷之间的排斥力下降而互相互聚集所致,这也是多发骨髓瘤重要细胞特点之一
(7)急性白血病 病程时间较长，贫血，免疫力低下，引起三系减低。
(8)高血钙 由于骨髓细胞浸润骨髓,从而造成广泛的骨质损害而脱钙,引起高血钙症,高血钙症可引起头痛,呕吐,多尿等症状,严重者可导致心律失常,死亡,还可以沉积在肾脏引起肾功能损伤.(5)
MM因单克隆浆细胞恶性增生,并分泌大量单克隆免疫球蛋白,从而引起贫血、广泛骨质破坏、肾功能不全、反复大感染及高血钙症等临床表现;由于起病缓慢,临床表现复杂多样,发病年龄偏高, 易误认为慢性病,极易误诊。了解MM产生的原因、诊断标准及相关的实验室检查,可有效地筛查出MM,大大地减少误诊率。在MM诊断中免疫电泳和骨髓穿刺检查是诊断MM的重要指标，骨髓穿刺涂片、活检对诊断具有特异性的意义。（6）因而在MM筛查过程中是必不可少的检查项目。
(1)王吉耀 内科学{M}.北京:卫生出版社,2005:775-779
(2)张之南 沈悌 血液病诊断及疗效标准(M).北京:北京科学技术出版社.2007 232-235
（3）胡淑芬,谭冬梅,孙文洪等.21例多发性骨髓瘤患者临床分析{J}.中华实用诊断与治疗杂志,2011,25(5):478-480
( 4) 林志美 朱焕玲 饶进 殷莉 李世云 临床误诊误治 2013,26(4)25-26
(5)繆丽萍 多发性骨髓瘤15例实验室检查结果分析 检验医学与临床 2013年4月第10卷第7期
（6）李迎伟 沈元元 王会平 张翠 秦慧 翟志敏 51例多发性骨骼瘤的临床特点分析及实验室指标的诊断意义 2014.34（7）896-898
论文作者:蔡奕蓉 赵逊
论文发表刊物:《世界复合医学》（下）2015年第1卷总第6期
论文发表时间:2015/8/13
标签：细胞论文; 骨髓瘤论文; 蛋白论文; 骨髓论文; 血清论文; 免疫球蛋白论文; 电泳论文; 《世界复合医学》（下）2015年第1卷总第6期论文;