孙中伟1 王静成2（通讯作者）
（1扬州大学临床医学院 江苏 扬州 225001）
（2江苏省苏北人民医院 江苏 扬州 225001）
【摘要】 膝关节瘢痕粘连是膝部手术后常见的并发症之一，它会影响患者的肢体功能和生活质量，降低原有手术疗效，导致手术失败，加重患者及社会的经济负担[1]。目前针对膝关节瘢痕粘连的治疗包括手法扳正、经膝关节镜的瘢痕清除手术、股四头肌成形术、关节内注射药物以及中药、中西医结合综合治疗等众多手段，然而效果并非都很理想[2,3]。本文拟对膝关节瘢痕形成的机制作一综述。
【关键词】 TGF-β；膝关节瘢痕；粘连；综述
【中图分类号】R684 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）18-0023-02
The research progress of TGF - the role of beta in knee joint scarring Sun Zhongwei , Clinical Medical College of Yangzhou University, Jjiangsu Province, Yangzhou 225001, China; wang Jingcheng (corresponding author), Subei People's Hospital,Jiangsu Province, Yangzhou 225001, China
【Abstract】 The knee joint of scar adhesion, is one of common complications after knee surgery, and it affects the patient's limb function and life quality, reduce the surgical curative effect, cause the failure of operation, increase the economic burden of patients and society. Current treatments include positive and via the arthroscopic technique level the scar removal surgery, quadriceps keratoplasty, intra-articular injection of drugs, and Chinese medicine, combined Chinese and western medicine treatment, etc., but the effect is not ideal. In this paper, the paper discussed the forming mechanism of knee joint scar.
【Key words】 TGF - beta; The knee joint scar; Adhesion; Review
膝关节正常活动范围包括约135°的屈曲、5～10°的过伸，并且在前后和侧向还能有小范围的关节活动度。Kim[4]将膝关节粘连定义为伸直受限≥15°且/或屈曲角度＜75°，目前可参照Fugl-Meyer运动功能评定量表及改良Barthel指数评估患者的膝关节功能。临床报道发现它常常发生于长期制动、功能锻炼不足患者，见于膝关节骨性关节损伤及术后、韧带及其他软组织损伤及术后等，极少部分病例见于膝关节的慢性损伤。尽管文献上尚没有对各种类型损伤导致膝关节瘢痕粘连的发生率的详细报道，目前的研究显示，膝关节瘢痕粘连有着较高的发生率。DeHaven报道膝关节前交叉韧带重建术后发生膝关节瘢痕粘连的发生率为4%～35%[5]。而膝关节置换术后则有8%～10%的患者产生关节僵硬[6]。
1.膝关节瘢痕粘连的发生过程
大部分学者认同膝关节瘢痕形成的大致过程：膝关节损伤及膝关节周围手术发生后，随后发生炎性反应、血肿形成、血管生成、纤维组织增生、细胞外基质沉积等复杂的病理生理过程。由于血肿机化，伴随中性粒细胞浸润到受损组织的血凝块内，随后巨噬细胞迁移，继而出现成纤维细胞及胶原沉积，导致关节内组织发生一系列粘连的病理改变，加上长期制动，造成膝关节的粘连及挛缩。
在病理上，赵金忠[7]认为膝关节瘢痕粘连涉及多个方面：（1）髌韧带挛缩；（2）股四头肌肌腱挛缩；（3）股四头肌的外侧扩张部纤维化及短缩；（4）股四头肌-股骨粘连；（5）髌支持带挛缩；（6）髌股关节粘连；（7）髌下脂肪垫纤维化。
2.TGF-β蛋白
TGF-β是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。它在膝关节瘢痕粘连形成中的作用是随着研究的深入逐步发现的。Watson[8]曾经利用免疫抑制的兔子作为研究载体，将腺病毒转染和过度表达TGF-β的反转录DNA注射至兔子的膝关节，定期处死兔子获取瘢痕组织。使用PCR测定对兔子的膝关节瘢痕组织中细胞外基质相关基因表达模式的改变，结果证实，持续过度表达的TGF-β1诱导了严重的纤维化反应。Fukui等在兔子的膝关节粘连的模型中用不同浓度的中和性抗体来抑制TGF-β的活性，最后发现中和性抗体抑制TGF-β的活性可以明显减少关节的粘连[9]。以上实验结果表明TGF-β在膝关节瘢痕粘连的形成中有重要作用。
研究显示，TGF-β在体内通过与TGF-β的受体结合，将信号传导至效应细胞内发挥生物学效应。研究发现，TGF-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体，其信号传递可以通过Smad通路、PI3K/Akt信号通路、Ras/MAPK信号通路以及Rho-kinase信号通路等多种通路,其中Smad通路研究较多[10-11]。
2.1 TGF-β/Smad通路
TGF-β与其受体TβRII且结合后能够激活TβRI受体，激活的TβRI受体使Smad2,Smad3蛋白磷酸化，磷酸化的Smad2,Smad3蛋白方能与Smad4形成具有生物活性的转录复合物进入细胞核内，调节相应靶基因的转录。此即为TGF-β/Smad通路。Kopp等通过增加成纤维细胞内的外源性Smad7，发现TGF-β/Smads信号通路受到负反馈抑制、瘢痕中胶原形成减少，表明TGF-β/Smads信号通路在瘢痕形成中起着重要作用[12]。
2.2 TGF-β在创伤愈合过程中的作用
2.2.1 TGF-β1
TGF-β1是一种多效性的细胞因子，在细胞增殖、细胞迁移、细胞存活和凋亡、兔疫调节、细胞外基质生成等创伤修复期的多个生物学过程起重要作用。TGF-β1可以通过增加纤维连接蛋白、纤维连接蛋白受体、胶原蛋白及其蛋白酶抑制剂的基因表达及ECM的形成[13]，还能促进创面成纤维细胞收缩以增加胶原基质的收缩，肉眼上表现为瘢痕挛缩。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Phan等发现槲皮素可以通过抑制TβR-I,II及Smad3,4表达，阻断TGF-β1/Smad3信号转导通路，进而治疗和预防瘢痕形成[14]。
2.2.2 TGF-β2
TGF-β2通过招募成纤维细胞到伤口，刺激其生产胶原蛋白，这两种作用联合作用的结果是增加胶原沉积(尤其是I和III型)导致瘢痕形成。TGF-β2能够直接或间接地上调中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞中TGF-β1的表达，与TGF-β1协同参与伤口愈合的各个阶段。为了研究TGB-β2对胶原合成的影响，廖海兰等利用手术修复人眼小梁切除术后失败滤过泡修复时切除下来的瘫痕组织进行组织块培养，获得成纤维细胞。使用不同浓度的重组人抗TGF-b2单克隆抗体处理成纤维细胞，通过生物化学显色法、RT-PCR检测，发现成纤维细胞合成胶原的能力受到抑制，减少了瘢痕的形成[15]。TGF-β1和TGF-β2是有力的促纤维化因子，基本上贯穿了组织纤维化的每一步反应中，许多涉及纤维化疾病的发病机制是由成纤维细胞发出信号同时增加基质蛋白合成，降低金属基质蛋白降解酶水平，并加大对这些蛋白酶抑制[16]。
2.3 TGF-β3
与TGF-β1、TGF-β2相反，TGF-β3可降低纤维化的反应。正常情况下成人机体的伤口愈合后会形成瘢痕组织，在创面处直接外加TGF-β3可抑制瘢痕的发生。外源性的给予TGF-β3或增加固有TGF-β3(相对于TGF-β1的浓度)已成为改善创伤愈合及瘢痕形成的有效手段[17]。
3.总结
膝关节瘢痕形成的过程，是一个有多种细胞及细胞因子相互调控、相互作用的复杂而有序的生物学过程。随着学者们不断加深对TGF-β及相关的细胞、细胞因子的研究，发现TGF-β/Smad通路在瘢痕形成过程中起着重要作用，TGF-β1、TGF-β2促进瘢痕的形成而TGF-β3抑制瘢痕的形成，因而利用TGF-β1、TGF-β2抑制剂或TGF-β3抑制瘢痕形成，将有很大的应用前景。
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论文作者:孙中伟1,王静成2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年6月第18期
论文发表时间:2016/6/24
标签：瘢痕论文; 膝关节论文; 细胞论文; 纤维论文; 受体论文; 基质论文; 信号论文; 《医药前沿》2016年6月第18期论文;