柳杨[1]2015年在《复方盐酸二甲双胍缓释片的研究》文中研究指明复方盐酸二甲双胍缓释片是盐酸吡格列酮(速释)和盐酸二甲双胍(缓释)组成的复方制剂,是治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的长效口服降血糖药,其中的两种主要成分均为临床上应用广泛的降血糖药物。同等剂量缓释片的价格比普通制剂高出几倍,但服用普通片剂,血药浓度会迅速升高进而引起低血糖等不良反应,而缓释制剂则可维持较为平稳的血药浓度,避免由于血药浓度迅速升高而引起的不良反应。国外上市的二甲双胍缓释片规格较为多样化,以每片1OOOmg,850mg,500mg为主,而国内市场均为每片500mg未见1000mg规格。由于盐酸二甲双胍缓释片每日服用剂量较大,且糖尿病是一种慢性进行性疾病,需要长期服药,对于血糖较高者如果每天服药次数较多,将给患者带来诸多不便。为了进一步提高患者的顺应性,本文研制的复方缓释制剂,以武田药品工业株式会社的盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂ACTOPLUS MET(?) XR为参比试剂(规格为15mg/1000mg),目前未见相同规格的国内市售产品。国外市售品采用单室渗透泵技术制备,制备成木较高,希望研制一种药物释放完全的新型制剂,旨在降低生产成本,减少患者用药次数、降低不良反应以及提高部分患者的顺应性,从而获得较好的治疗效果。主要研究内容概括如下1.复方盐酸二甲双胍缓释片处方及工艺研究目的：筛选复方盐酸二甲双胍缓释片的处方及工艺。方法：以体外释放度为考察指标,优选缓释片的填充剂、粘合剂、成膜剂、致孔剂等。结果：确定了复方盐酸二甲双胍缓释片处方和制备工艺,其释放行为与参比制剂基本相似。结论：确定的处方合理、工艺可行且稳定,生产成本低,达到了设计要求。2.复方盐酸二甲双胍缓释片的质量标准研究目的：控制复方盐酸二甲双胍缓释片的质量。方法：建立体外方法测定复方盐酸二甲双胍缓释片释放度、有关物质、含量,并对测定方法进行了方法学研究。结果：释放度、有关物质以及含量测定方法精密准确,降解产物和辅料对主药测定无干扰。结论：为本品建立的质量标准,为制剂的质量控制提供了基础。3.复方盐酸二甲双胍缓释片稳定性研究目的：对复方盐酸二甲双胍缓释片稳定性进行考察。方法：通过影响因素试验、中试放大考察制剂的稳定性。结果：此制剂外观、体外释放度、有关物质、药物含量等指标在试验过程中未发生明显变化。结论：说明该制剂稳定性较好,为其贮藏条件和包装材料的选择以及有限期的制订提供了依据。
陈叶明[2]2014年在《以质量源于设计为基础的盐酸二甲双胍缓解片的研究》文中进行了进一步梳理目的：本文以质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念为基础，进行盐酸二甲双胍缓释片的开发，要求制备的二甲双胍缓释片和指定的参比制剂释放曲线相似，并具有良好的稳定性。旨在探讨QbD在药物开发中的实际应用，同时建立二甲双胍缓释片的制备技术，为深度开发二甲双胍制剂提供技术储备。方法：（1）首先确认了产品的质量目标（Quality Target Product Profile，QTPP），在此基础上，从用药的安全性和有效性出发，分析、确认产品的关键质量属性（CriticalQuality Attributes，CQAs），对本课题而言，我们关注的CQAs是盐酸二甲双胍的释放度和含量。（2）利用风险评估的方法，结合CQAs，分析、拟定处方筛选中的高风险因素，通过一项含有3个中心点的22全因子实验设计（DOE），确认关键物料属性（CMAs）对CQAs的影响程度并制定控制策略，通过严格控制物料配比，使物料因素可能导致的风险降低。（3）利用风险评估的方法，结合CQAs，分析、拟定了工艺开发中的高风险因素，通过一项含有3个中心点的24-1部分因子实验，确认关键工艺参数（CPPs），同时获取关键工艺参数控制的设计空间，制定合适的控制空间，将风险降低至可接受水平。（4）建立了盐酸二甲双胍缓释片的释放度检测方法，以相似因子评价法比较制备的二甲双胍缓释片和参比制剂的释放曲线相似性。（5）进行了稳定性试验，包括影响因素试验、加速试验、长期试验。（6）研究了制备的二甲双胍缓释片释放机制。结论：（1）处方筛选实验表明，壳聚糖和羟丙基甲基纤维素（HPMC）的比例是影响释放度的关键因素，当壳聚糖用量占壳聚糖和HPMC总量的5%时，可获取最佳的相似因子f2，因此确定了最终处方。（2）工艺研究实验表明，制粒搅拌桨转速、制粒时间以及片剂硬度是对释放度产生显着影响的关键工艺参数。在此基础上，我们获得了关键工艺参数的设计空间，并在此基础上设置了控制空间：搅拌桨速度260-440rpm，制粒时间120-360s，片剂硬度90-118N。（3）在既定处方、工艺条件下生产的二甲双胍缓释片与参比制剂的释放曲线具有较好的相似性。（4）既定的处方、工艺条件下制备的二甲双胍缓释片具有良好的稳定性，加速和长期条件下6个月，药物含量和释放度没有显着变化。（5）本实验制备的二甲双胍缓释片药物释放机制为Fick’s扩散。结果：开发的盐酸二甲双胍缓释片与参比制剂具有较好的释放一致性，能够达到预期的目标，试验中所获取的方程模型和制定的控制空间能够较好地预测和控制产品质量，表明以质量源于设计（QbD）理念为基础进行的药物开发，能够高效地获得预期结果，通过建立合理的控制空间来控制关键因素，能够提高工艺的灵活性和稳健性，保证稳定的产品质量。
高硕[3]2007年在《复方盐酸二甲双胍缓释片的研究》文中研究指明盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride, MH)主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平；马来酸罗格列酮(Rosiglitazone Maleate, Rg-M)是一种高选择性过氧化酶体增殖活化受体γ(PPARγ)激动剂,通过提高胰岛素的敏感性而控制血糖水平。二者作用机制互补,在临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。复方盐酸二甲双胍双层缓释片由马来酸罗格列酮速释层和盐酸二甲双胍缓释层组成,以保证快速起效,持续作用。本文首先考察了MH和Rg-M的基本理化性质,建立了二者体外分析方法。本文建立的紫外分光光度法和高效液相色谱法可以有效用于片剂的溶出度,释放度和含量的测定,为合理评价复方盐酸二甲双胍双层缓释片提供了科学的分析方法。将水易溶性的盐酸二甲双胍(500mg)和水难溶性的马来酸罗格列酮(2mg/以罗格列酮计)制成的复方缓释制剂目前尚未见国内外报道。Rg-M速释层以崩解时间为指标,在单因素考察的基础上,选出最优处方。MH缓释层通过研究不同的骨架材料,HPMC、Kollidon(?)SR和海藻酸钠单独或联合应用对MH体外释放的影响,并以累积释放度为指标,以国内公司出品的盐酸二甲双胍缓释片为标准,利用相似因子法进行体外释放度的相似性评价,进行了缓释层的处方筛选,在上述研究的基础上制备了不同骨架材料的缓释片。选用优化处方制备的两种复方缓释片,对它们进行质量因素考察,结果表明,两种缓释片受体外释放条件影响较小,释放均一性、工艺重现性良好。有关释药机理研究显示药物体外释放过程是以扩散机制为主。初步稳定性考察结果表明,所制备的复方盐酸二甲双胍缓释片除在高湿条件下片重发生变化,在其它条件下溶出度、释放度、含量和外观均无变化。本文采用双制剂双周期交叉实验,以超高效液相色谱-串联质谱联用法对复方盐酸二甲双胍缓释片进行了家犬体内药动学的研究,以评价自制的复方缓释片。与参比片相比,自制复方盐酸二甲双胍缓释片中MH和Rg-M的相对生物利用度分别为(130.18±69.50)%和(108.60±16.00)%,采用方差分析、双单侧t检验对自制复方盐酸二甲双胍缓释片和参比片进行了生物等效性评价。结果表明,受试制剂中缓释部分与参比制剂不具备生物等效性,而速释部分生物等效。
李嘉煜[4]2001年在《盐酸二甲双胍缓释片的研究》文中研究指明盐酸二甲双胍是广泛应用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的降糖药，口服后主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平，对腺体的正常分泌无影响，还可以降低血清脂肪水平，提高纤维蛋白的活性。本文采用HPMC作为基本骨架材料，结合其他辅料，制备了日服1次的盐酸二甲双胍缓释片。 本文在处方前研究工作的基础上，以药物释放度为筛选指标，通过单因素实验和正交设计实验，确定了体外释放8小时的盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺和优化处方。对采用优化处方制备的叁批样品进行了质量评价和初步稳定性实验，还采用Higuchi模型研究了盐酸二甲双胍缓释片的释药机理。 分别采用压制包衣技术，有机溶剂包衣技术和水性包衣技术，结合骨架缓释技术，对体外释放12小时的盐酸二甲双胍缓释片进行了研究。在固定片芯处方的基础上，考察了不同包衣技术的的处方影响因素。最终采用水性包衣技术，通过调节包衣液处方中羟丙基甲基纤维素水溶液与乙基纤维素水分散体Surelease的比例，并加入癸二酸二丁酯作为增塑剂，成功地控制了盐酸二甲双胍的释放，并对薄膜包衣的缓释作用机制进行了探讨。 以盐酸二甲双胍普通片为参比制剂，对自制的盐酸二甲双胍缓释片进行了家犬体内药动学研究，结果表明，口服单剂量缓释片和普通片生物等效，且缓释片体内外具有一定的相关性。
殷莉莉[5]2006年在《盐酸二甲双胍缓释片的研究》文中进行了进一步梳理盐酸二甲双胍(MH)是广泛应用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的降糖药，口服后主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平，对腺体的正常分泌无影响，还可以降低血清脂肪水平，提高纤维蛋白的活性。为了改善患者的生活质量，长时间维持有效血药浓度，本文采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙基纤维素(EC)作为基本骨架材料，结合其他辅料，制备了日服一次的盐酸二甲双胍缓释片。采用体内外不同方法对其进行了科学的评价。首先对MH原料药进行了处方前研究：在生理pH条件下，MH均易溶；利用非水滴定作为MH的含量测定方法；同时建立了高效液相色谱法测定MH的含量及有关物质。根据中国药典2005版附录X I XC的相关规定对MH原料药进行了稳定性试验。MH原料药影响因素试验结果表明，MH对光与温度比较稳定，含量与有关物质等均无明显变化；在高湿RH75％条件下，吸湿情况严重。以HPMC和EC为骨架材料，制备了盐酸二甲双胍缓释骨架片，对影响释药的因素，如HPMC的规格与用量、EC用量、润滑剂的用量及压片压力进行了考察，并在此基础上进行了处方筛选。药物释放的机制主要为扩散。建立了高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍的药物浓度，用于测定含量、释放度及有关物质，经方法验证，适用于本品体外控制。制定了盐酸二甲双胍缓释片的质量标准，考察项目包括性状、鉴别、有关物质、含量、释放度等，并对叁批中试样品进行了检察，均符合质量标准要求。稳定性试验中考察了光线、温度、湿度对制剂的含量、有关物质及释放度的影响，并进行了加速试验和长期试验，结果表明该制剂对光和温度较稳定，含量和释放度均无显着变化，在高湿RH92.5％条件下，吸湿情况较为严重，在高湿RH75％条件下，外观、含量和释放度均无显着变化。以阿替洛尔为内标，采用高效液相色谱法测定健康男性受试者单剂量和多剂量口服盐酸二甲双胍缓释片后血浆中的盐酸二甲双胍浓度。按双交叉试验单剂量口服盐酸二甲双胍缓释片后，受试制剂(盐酸二甲双胍缓释片，自制)的AUC_(0-24)为(10983.1±1552.5)ng·h·mL~(-1)，参比制剂(盐酸二甲双胍普通片)的AUC_(0-24)为(10437.7±2484.9)ng·h·mL~(-1)，以盐酸二甲双胍AUC_(0-24)计算相对生物利用度为(110.2±26.7)％。经统计学检验表明受试制剂与参比制剂生物等效。多剂量口服给药后，以盐酸二甲双胍AUC~(SS)计算相对生物利用度为(77.0±16.1)％。
刘羽[6]2014年在《盐酸二甲双胍缓释片的工艺及质量研究》文中提出盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride,简称MH)是一种口服抗高血糖药物,用于2型糖尿病治疗,在化学结构和药效性质上,与其他类型的口服抗高血糖药物都存在不同。在进食条件下,500mg规格的MH普通制剂绝对生物利用度只有50-60%,在24小时内90%的药物经肾排泄,血浆清除半衰期为6.2小时,血液中的清除半衰期为17.6小时。因MH的生物利用度低,生物半衰期短,有必要进行该品种的缓控释制剂的开发。渗透泵制剂(Osmotic pump preparation, OPP)可以以不依赖药物的化学性质持续的释放药物。通过特定的给药方案可以改善治疗的顺应性和患者的依从性。渗透泵制剂包括含药片芯、包裹片芯的半透膜及半透膜上钻制的释药孔叁个组成部分。半透膜可以采用如丙酮-水系统的有机溶剂配置纤维素类(如醋酸纤维素或乙基纤维素)的包衣液,经薄膜包衣设备喷涂制备。制备需要使用的大量有机溶剂,对环境会造成的污染,问题多,且成本较高。开发出了诸如激光制孔或人工制孔的钻孔技术,但此类复杂的钻孔技术成本较高,因此渗透泵制剂工业化难度较大。本文选用聚醋酸乙烯酯水分散体-Kollicoat SR30D,实现制备盐酸二甲双胍渗透泵制剂。该材料是一种稳定的水分散体,该材料包衣性能好,缓释效果优异。材料的柔韧性在少量的增塑剂作用下就可以大幅增加。首先提出一种控制释放机理的假设,并依此设计了初始理论模型。设计了一种微孔型渗透泵片,通过单因素考察实验,研究了包衣处方的变化对药物释放行为的影响。结果表明药物释放动力学主要受到四个因素的影响：1、衣膜中HPMC的使用比例,2、包衣厚度,3、释放调节剂,4、增塑剂的种类和用量。所制备的包衣片采用不同的溶出介质和搅拌速度进行释放行为的研究。结果显示,药物的释放不受溶出介质pH的影响,但搅拌速度和溶出介质的渗透压可以改变释放行为。在本研究中,成功的制备了盐酸二甲双胍的微孔型渗透泵制剂,该制剂与市售产品Foramet行为相似,能够在12小时内以近似零级的速度释放约90%的盐酸二甲双胍,可以满足预设的质量标准。优化后的处方按照中国药典指导原则的要求进行了多种温度和湿度条件下的稳定性考察。上述实验结果表明,Kollicoat SR30D(聚醋酸乙烯酯水分散体)可以应用于盐酸二甲双胍包衣缓释制剂的制备。因为其方法简单、成本较低,此项技术可以为渗透泵制剂的开发提供一个新的选择。
宋新康, 曾玉梅[7]2016年在《高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍的含量和释放度》文中研究说明目的:建立测定盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍含量和释放度的方法。方法:采用C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相:0.05%庚烷磺酸钠溶液(用10%磷酸溶液调节p H至4.0)-乙腈(V∶V=84∶16),流速:0.8 ml/min;检测波长:233 nm;柱温:35℃。结果:盐酸二甲双胍在2.45~98.00μg/ml(r=1,n=6)呈良好的线性关系,回收率99.2%,RSD为0.84%。结论:该方法适用于盐酸二甲双胍缓释片的质量控制。
王福洲, 王中华, 郝冠华[8]2016年在《海藻酸钠在盐酸二甲双胍缓释片中的应用》文中研究表明目的采用海藻酸钠作为缓释材料制备盐酸二甲双胍缓释片。方法通过自制样品与原研药进行体外溶出曲线及稳定性的对比,考察海藻酸钠作为缓释材料在盐酸二甲双胍缓释片中的缓释效果。结果试验处方制得的盐酸二甲双胍缓释片与原研药对比几条关键p H溶出介质体外溶出曲线,相似因子(f2)达到70以上;试验处方制得的盐酸二甲双胍缓释片有关物质基本无增加;试验处方制得的盐酸二甲双胍缓释片片重约850 mg,原研药约1 000 mg。结论采用海藻酸钠作为缓释材料制备的盐酸二甲双胍缓释片与原研药的体外释放相似度高;处方、工艺稳定可行,质量可控。
刘艺萍[9]2010年在《Carbopol（?）聚合物作骨架材料的盐酸二甲双胍缓释片的研制》文中指出盐酸二甲双胍是一种降血糖药,具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性,降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药,它可减少肝糖的产生,降低肠对糖的吸收,并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性,与磺酰脲类药物不同的是,盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后,胰岛素的分泌保持不变,而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。本课题采用高分子材料Carbopol(?)作为基本骨架材料,结合其他辅料,制备了日服一次的盐酸二甲双胍缓释片。建立了高效液相色谱法测定原料药含量及片剂含量；建立了紫外分光光度法测定盐酸二甲双胍骨架缓释片的释放度；建立了高效液相色谱法研究Carbopol聚合物骨架缓释片体内药动学。以上方法准确可靠,方便快捷,能较好的满足各项分析要求。首先有选择性地对盐酸二甲双胍原料药的各项理化性质进行考察,以期为处方设计和药物动力学的研究奠定基础。通过单因素试验考察阻滞剂的种类、规格、用量、制片压力、稀释剂、粘合剂以及制备工艺因素对药物释放的影响,进一步运用正交设计法对处方进行优化,筛选出最佳处方。并对自制缓释片进行体外评价,结果表明：重量差异、硬度、脆碎度和体外释放度等均符合要求。盐酸二甲双胍缓释片的初步稳定性实验显示,其对光、热、水分等均较稳定,含量、释放度均无明显变化。根据企业生产条件,设计了小试和中试放大工艺。释药机理研究显示,盐酸二甲双胍骨架片的释药过程是药物扩散和骨架溶蚀协同作用。家兔体内药动学研究表明,以国外同类制剂为参比,相对生物利用度为98.97%。体内外相关性考察表示,自制缓释片体外释放与体内吸收具有良好的相关性。
李嘉煜, 董娥, 李华, 潘卫叁[10]2003年在《盐酸二甲双胍缓释片释药因素考察及处方筛选》文中研究表明目的制备盐酸二甲双胍缓释片并对释药因素进行考察。方法采用HPMC为基本骨架材料制备了盐酸二甲双胍骨架片 ,对影响释药的因素 ,如HPMC规格、粘合剂的种类、润滑剂的用量、制片工艺、制片压力及释放介质 pH等进行了考察 ,并在此基础上进行处方的筛选。结果盐酸二甲双胍缓释骨架片的体外释药行为符合Higuchi方程 ,HPMC规格和制片压力对盐酸二甲双胍骨架片的释药几乎无影响 ,而粘合剂的种类 ,润滑剂的用量 ,制片工艺对药物的释放产生一定的影响 ,介质的pH对药物释放的影响较大。结论采用HPMC作为基本骨架材料 ,结合其他辅料 ,制备了日服 1次的盐酸二甲双胍缓释片
参考文献：
[1]. 复方盐酸二甲双胍缓释片的研究[D]. 柳杨. 合肥工业大学. 2015
[2]. 以质量源于设计为基础的盐酸二甲双胍缓解片的研究[D]. 陈叶明. 苏州大学. 2014
[3]. 复方盐酸二甲双胍缓释片的研究[D]. 高硕. 沈阳药科大学. 2007
[4]. 盐酸二甲双胍缓释片的研究[D]. 李嘉煜. 沈阳药科大学. 2001
[5]. 盐酸二甲双胍缓释片的研究[D]. 殷莉莉. 沈阳药科大学. 2006
[6]. 盐酸二甲双胍缓释片的工艺及质量研究[D]. 刘羽. 山东大学. 2014
[7]. 高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍的含量和释放度[J]. 宋新康, 曾玉梅. 中国医院用药评价与分析. 2016
[8]. 海藻酸钠在盐酸二甲双胍缓释片中的应用[J]. 王福洲, 王中华, 郝冠华. 药学研究. 2016
[9]. Carbopol（?）聚合物作骨架材料的盐酸二甲双胍缓释片的研制[D]. 刘艺萍. 华东理工大学. 2010
[10]. 盐酸二甲双胍缓释片释药因素考察及处方筛选[J]. 李嘉煜, 董娥, 李华, 潘卫叁. 沈阳药科大学学报. 2003
标签：药学论文; 盐酸二甲双胍论文; 盐酸二甲双胍缓释片论文; 缓释制剂论文; 药品论文;