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摘要：银屑病是一种慢性T细胞介导的炎性、增殖性和复发性皮肤病。随着对银屑痛发病 免疫学机制的深入研究，一些具有靶位特异性的生物制荆相继出现，包括融合蛋白、单克隆抗 然、重细描胞因子等，在临床应用中具有靶向特异性、毒副作用少并取得了可喜的治疗效果。本 文对镶餍病的免疫学基础、生物免疫治疗学机制及临床疗效评价进行综述。
关键词：银屑病；生物制疗
引言
银屑病是一种常见易反复的慢性炎症性皮肤病，患病率约为1％～3％，病情顽固，常需终生治疗。中重度银屑病常用的系统治疗方法有甲氨蝶呤、环孢菌素A、维A酸类、糖皮质类固醇激素和光疗等。长期应用，因药物缺乏组织特异性产生严重的副作用或不方便（光疗）而受到限制。目前公认银屑病是由CIM+Thl淋巴细胞和多种细胞因子介导的自身免疫紊乱性疾病。生物制剂能靶向性阻断T淋巴细胞活化，阻断特异的细胞因子参与免疫反应，在欧美国家已广泛应用于银屑病等免疫介导的炎症性疾病，展示了显著的疗效及良好的安全性。
1 银屑病的免疫学基础和生物免疫治疗学机制
1.1 T细胞的生物学治疗银屑病的机制
T细胞在诱发和促进银屑病的发展中起作用，其机制可能是：①T细胞活化，将银屑病患者正常皮肤种植至严重联合免疫缺陷小鼠，提取小鼠体内活化T细胞注射到移植皮肤上，小鼠皮肤出现银屑病样皮损，表明活化T细胞能诱导银屑病易感皮肤。抑制或清除活化T细胞和炎性细胞成为治疗银屑病的新靶点，氨甲喋呤主要是通过抑制T细胞增殖和细胞因子的产生达到治疗银屑病的目的；②T细胞迁移皮肤；③效应T细胞在皮肤分泌细胞因子和免疫放大效应。T细胞活化需要3个步骤：①结合：T细胞瞬时可逆性黏附抗原呈递细胞，由表面黏附分子介导包括淋巴细胞功能相关抗原1、T细胞表面CD2分子、细胞黏附分子1和LFA一3；②特异性抗原活化进程即信号1，T细胞特异T细胞受体识别抗原呈递细胞呈递给主要组织相容性复合体I或主要组织相容性复合体Ⅱ的抗原；③非抗原特异细胞与细胞相互作用（指信号2）或协同刺激。银屑病免疫学进程的最后1步是由T细胞和其他炎性细胞诱导角质形成细胞的变化，由T细胞、局部巨噬细胞、树突细胞、血管内皮细胞和角质形成细胞参与，这些纲胞分泌Thl型细胞因子如干扰素和自细胞介素2（interleukin--2，IL--2），肿瘤坏死因子a（tumornecrosisfactor—a，TNF-a）。表皮生长因子和粒巨噬细胞集落刺激因子，形成细胞因子“瀑布效应”，进而调控新的炎性细胞移至进入皮肤，增加T细胞和角质形成细胞的活性，导致银屑性斑块形成。
银屑病生物学治疗药物根据银屑病免疫学进程而设计的：①减少或清除局部和（或）循环病理性T细胞数量。靶药物能够结合特异性受体在T细胞表面，通过自然杀伤细胞或巨噬细胞的直接信号机制诱导T细胞凋亡。
融合蛋白和人Ig GlFc部分结合在T淋巴细胞：受体表面，因而阻断LFA--3和CD2间的相互作用，抑制了T细胞活化②阻断特异性细胞一细胞间相互作用，抑制T细胞的活化与迁移。T细胞的活化与增殖需要3种信号：信号1为T细胞受体，c职与主要组织相容性复合体一肽相互作用；信号2称为共刺激信号，包括CD，Ia和CD；。（LFA—1）与CD5、cDM与B7、CD40与CD。L的相互作用；信号3由细胞因子与其受体的相互作用产生。这3种信号均为T细胞活化和增殖所必不可少的，缺乏任何1种T细胞就不能有效的活化。依法利珠单抗是一种单克隆抗体，可结合人LFA．1和阻断LFA一1／细胞间黏附分子l间相互作用，因而能潜在阻断T细胞活化和迁移u。③恢复Thl／Th2细胞因子平衡。银屑病以Thl型细胞为主1，恢复银屑病患者体内TM／Tk2细胞因子平衡能使银屑病皮损消失。④阻断炎性细胞因子活性。
1.2 银屑病的传统治疗方法
治疗组口服消银解毒饮，每次每日3次；对照组口服复方青黛胶囊每次2粒，每日3次.两组均外用凡士林软膏或水杨酸软膏等非激素类药膏。用药周期统一为两个疗程。
连续治疗两个疗程后观察指标：皮损情况、瘙痒、全身症状等变化。
另外，治疗组与对照组均采用了传统的银屑病的内治方法进行治疗。一是血热风盛证：银屑病初起时，散发红色斑丘疹，小如粟米、大如蚕豆。日久可以扩大成片，有的可相互融合、此时颜色鲜红或肉红色，表面鳞屑不多、有“同形反应”、痒而不甚。全身症状可见咽干口渴、咽痛，大便干，尿黄，舌红苔黄或黄腻，脉弦滑。治疗则应清热凉血，祛风解毒。已故名老中医朱仁康研究员曾研制一方，名“克银一方”，药味：土茯苓30克、忍冬藤15克、北山豆根10克、板蓝根15克、草河车15克、白鲜皮15克、威灵仙6克、甘草6克（《朱仁康临床经验集》）。大便干加大青叶10--15克。皮疹红而热口干加生地15-30克、丹皮15克。尿黄加白茅根15克。二是风热挟湿证进行治疗。进行期及初步稳定期的寻常型银屑病皮疹红或淡红，皮疹表面有鳞屑，而其周围有0.2--0.5cm宽的淡红色晕（Woronoffring）或肿胀，舌胖淡红，苔白腻，治宜清热解毒。方用凉血解毒汤（《赵炳南临床经验集》）或龙胆泻肝汤（《和济局方》）加减。凉血解毒汤：犀角（临床上凡用犀角之处，犀角均用水牛角、羚羊角或羚羊角粉代替）、生地、银花、莲子心、白茅根、天花粉、地丁、栀子、蚤休、甘草、黄连、生石膏。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆皮疹红而肿（浸润）甚者可加萆薢、白茅根；舌苔腻黄者加藿香、佩兰、砂仁、苡米等；风盛鳞屑多而痒者加白鲜皮、地肤子、苦参；皮疹红甚者加紫草、槐花、生地榆；兼有扁桃腺炎者加板蓝根、射干、牛蒡子；大便秘结不爽者加大青叶、苍术等。
2治疗银屑病的生物制剂的分类
2．1 抑制T细胞活化和迁移的药物
依法利珠单抗是一种针对CD的人源化单克隆抗体。LF'A--l是T细胞的表面分子，它通过与抗原呈递细胞膜表面的CD。相互作用，为T细胞活化提供共刺激信号。这对于T细胞的活化以及向皮肤的迁移、T细胞与血管内皮和角质形成细胞的黏附均发挥重要的作用。CD、a和CD。是组成LFA．1的亚单位，抗CD、a单克隆抗体通过阻断T细胞表面的ⅡA—l与抗原呈递细胞、血管内皮和角质形成细胞表面CDs4的相互作用，减少T细胞向皮损内的迁移、抑制皮损内促炎细胞因子的分泌而发挥治疗作用㈦。有两项随机双盲安慰对照Ⅲ期临床研究：所有患者为中重度银屑病，PASI≥12．0，皮损面积≥10％体表面积，394例患者每周接受1．0mg／kg，连续12周，409例患者每周接受2．0ms／妇，连续12周，292例每周接受安慰剂治疗，在治疗84d，1．0nag／（kg-周）组29．2％的患者和2．0mg／（kg·周）组27．6％患者PASI改善≥75％，而安慰对照组仅3．4％；此外，1．0rag／组55．6％的患者和2．0rag／（kg·周）组54．5％患者PASI改善≥50％，而安慰剂对照组仅15．1％。最常见的副作用是头痛、恶心、寒战、疼痛和发热。
2.2 减少或清除局部和（或）循环病理性
T细胞数量阿法赛特是人融合蛋白，含LFA--3膜外第1区融合lgGl铰链CH2和CH3序列，是第1个批准用于治疗慢性中重度斑块型银屑病患者的生物制剂，其治疗机制为作用于T细胞上CD：的人融合蛋白阻断刺激信号和选择性诱导活化记忆T细胞凋亡；同时，阿法赛特结合自然杀伤细胞和巨噬细胞表面FcTRmIgG受体，刺激自然杀伤细胞释放颗粒酶B，再与穿也素共同作用下使桥联的CDz+靶细胞发生胞内级联反应，最终使靶细胞凋亡；此外，阿法赛特结合记忆T细胞（CD4+CD45RO+和CD。+CD45RO+细胞），并引起其降解。一项51个中心Ⅲ期临床试验：553例银屑病患者接受2个疗程的治疗，静脉注射阿法赛特或安慰剂12周和随访12周为一个疗程，553例银屑病患者随机分为3组：第1组接受2个疗程阿法赛特7．5mg／周；第2组先接受1个疗程阿法赛特7．5rag／周，再接受1个疗程安慰治疗；第3组先接受1个疗程安慰治疗，再接受1个疗程阿法赛特7．5mg／周。24周后，接受阿法赛特7.5rag／周患者银屑病皮损面积及严重程度指数（psoriasisareaandseverityindex，PASI）平均积分下降≥75％和350％者分别占28％和56％，明显高于安慰剂组（P<0．001）；在48周后，患者PASI平均积分下降≥75％和≥50％者分别占40％和7l％；大多数患者病情缓解丽且安全性极高，不增加引起感染和恶变的概率，病情缓解期平均在10个月，有的患者缓解期超过1年。阿法赛特起效缓慢，约第18周药效达高峰，然而阿法赛特相对于目前的免疫抑制治疗剂具有几个重要的优势：长期缓解无需维持治疗、疗效持续提高和安全性好。
2．3 促使免疫偏向血小板生成素，一种重组人IL-11，可以直接作用于巨噬细胞，从而减少TNF．a、IL-18、IL-12及p40等炎性因子的产生，同时还可以抑制IL-12诱导的干扰素7产生，阻断Thl型反应，加强Th2型反应，恢复Thl／Th2细胞因子平衡。一项I期开放临床试验：12例寻常型银屑病患者皮下注射2．5rag／（kg·d）或5mg／（kg·d），一共治疗8周，结果表明，7例患者的PASI积分有20％一80％的下降；组织学表明表皮增生改善、表皮角质细胞细胞间黏附分子1表达正常化、病灶区T淋巴细胞浸润减少，IL-12、干扰素7和IL-8mRNA表达下降。
2．4 阻断炎性细胞因子
一项随机对照试验：所有患者为斑块型银屑病，病程>6个月，皮损面积≥5％体表面积，局部应用皮质类固醇无效，11例患者接受安慰剂治疗，11例患者接受英利昔单抗5m∥kg，11例患者接受英利昔单抗10mg／kg，在第2周和6周重复1次剂量，首剂治疗后每2周评估临床效果和其他实验室检查，一共5次，结果在第10周，5mg／kg组82％患者和10mg／kg组73％患者的PASI评分下降≥75％，而安慰对照组仅18％；治疗组与对照组的安全性的差异元统计学意义，最常见的副反应是头痛和上呼吸道感染H“。2．4．2阿达里单抗一种特异性TNF-a重组全人IgGl单克隆抗体。一项Ⅱ期随机双盲安慰对照试验：148例中重度慢性斑块型银屑病患者，随机分为安慰剂组、阿达里单抗每2周40mg组、40rag／周组，治疗12周后，每2周40rag组24％患者、40mg／周组48％患者的PASI积分下降≥90％，每2周40mg组53％患者、40mg／周组80％患者、安慰剂组4％组的PASI积分下降≥75％，所有患者表现出良好的耐受性，最常见的副作用是注射部位疼痛（高剂量组的发生率比低剂量组的高）、头痛、恶心、鼻黏膜充血、疲倦和血三酰甘油升高。
3 结语
综上所述，生物制剂临床治疗中重度银屑病展示了强劲的疗效，为银屑病患者更大限度的控制病情、减少复发提供了新的治疗手段。但也不乏存在诱发感染、肿瘤等安全性隐患。笔者认为对于轻中度银屑病患者建议应用绿色疗法如局部外用药、光疗等治疗，对于中重度慢性斑块型银屑病，系统应用免疫抑制剂存在禁忌症，或出现严重副作用必须停止使用时，建议考虑应用生物制剂。
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论文作者:王淑琴
论文发表刊物:《健康世界》2017年24期
论文发表时间:2018/1/21
标签：细胞论文; 银屑病论文; 患者论文; 细胞因子论文; 安慰剂论文; 相互作用论文; 抗原论文; 《健康世界》2017年24期论文;