王颜清1 王任源1 邱玉婷1 罗泽民2（通讯作者）
1广东医科大学 广东湛江 524000；2广东省农垦中心医院 广东湛江 524000
【摘 要】三阴性乳腺癌是乳腺恶性肿瘤中的一种特殊组织学类型，约占所有乳腺癌的15%～20%。TNBC的侵袭性强，复发率较高，而总生存率低，易向肺、肝等实质脏器转移。含铂类化疗方案可明显提高TNBC患者的部分缓解率（partial response，PR），延长患者的无病生存期（progress-free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS），改善预后。不同的铂类药物治疗TNBC的疗效和副作用相近，可根据病人的具体情况选择。BRCA突变是TNBC铂类药物敏感预测因子之一。
【关键词】三阴性乳腺癌；铂类药物；治疗进展
2017年全球女性癌症报告指出，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性死亡率最高的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均为阴性的乳腺癌，是乳腺癌中常见的组织类型之一，约占15%～20%。与其他类型乳腺癌相比，TNBC具有发病早（＜50岁）、预后差、与BRCA1/2相关性强、侵袭性强和复发转移率高、死亡率高等临床特点。TNBC的传统治疗方法主要有手术、化疗、放疗等，新型治疗方式有靶向治疗[聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂、抗血管生成药物、磷脂酰肌醇3-激酶信号通路抑制剂]、雄激素受体抑制剂、免疫检查点抑制剂等。尽管目前关于其他新型的研究较多，但目前TBNC非手术治疗方法仍然主要是化疗，并推荐以蒽环及紫杉类化疗方案为主，但其预后较差。
许多研究[1，2]表明，含铂类化疗方案可明显提高TNBC患者的PR，延长患者的PFS及OS，改善预后。2018年CSCO指南会议上指出，CBCSG 006、TNT等研究显示：铂类在TNBC中具有较高的有效率，含铂方案可作为TNBC解救化疗的选择之一，特别是有BRCA1/2突变的乳腺癌。但现有的指南尚未推荐使用铂类药物常规治疗TNBC患者，本文对目前TNBC患者使用铂类化疗疗效的研究进展予以综述。
目前铂类药物主要有顺铂（Cisplatin，DDP）、卡铂（Carboplatin，CBP）和洛铂（Lobaplatin，LBP）3种。
1顺铂治疗TNBC
顺铂是顺式-二氯二氮合铂（II）的简称，常缩写为DDP或CDDP（II），分子式为cis-Pt（NH3）2Cl2，属于难溶化合物。1969年，美国密执安州大学的Rosenberg等在研究电场对细菌生长的影响时意外发现DDP，并率先在Nature杂志上报道了顺铂的抗肿瘤效应。DDP属于第一代铂类抗癌药，是一种广谱抗肿瘤药物，抗肿瘤作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，能和肿瘤细胞DNA进行有效的结合，从而构成一种交叉链结构，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，进而抑制肿瘤细胞的分裂，从而导致细胞的死亡或者凋亡。1978年DDP被FDA（Food and Drug Administration）批准成为抗癌药物；1988年Sledge等人开展了顺铂单药作为一线化疗方案治疗转移性乳腺癌的研究[3]，发现DDP抗癌活性高；其毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐，毒性谱与其他抗癌药物有不同之处，认为易与其他抗癌药物配伍；与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合用药。
Sliver等对28例II期~III期 TNBC患者进行了顺铂单药（75 mg/m2，d 21）的化疗，结果pCR为22%，临床PR和CR为64%。Y. Fan等[4]用多西他赛联合顺铂（TP）和多西他赛联合卡培他滨（TX）一线治疗转移TBNC，比较两者的近期疗效与不良反应，中位随访时间为1年。结果，TP组的ORR明显高于TX组（63.0% vs 15.4%，P=0.001），TP组的 PFS 明显较TX组长（10.9个月vs 4.8 个月，P<0.001），TP组的中位OS较TX组明显改善（32.8个月vs 21.5个月，P=0.027）。在毒性方面，两组都能比较好地耐受不良反应，都无3/4级的中性粒细胞减少症。其中，TP组患者的3/4级呕吐发生率较TX组高（74.1% vs 34.6%，P=0.004），TX组的2/3级手足综合征较TP组多，余不良反应无明显差异。一个随机的、非盲的、多中心的第三阶段的试验（CBCSG006）研究对比了顺铂联合吉西他滨（A组，120例）与紫杉醇联合吉西他滨（B组，120例）作为一线化疗方案治疗转移性TNBC疗效及不良反应，结果显示，A组治疗TNBC的中位PFS较B组多1.26个月（7.73个月vs 6.47个月），A组治疗TNBC的3-4级恶心、呕吐、贫血、血小板减少症状不良反应较B组增大，但厌食症、脱发症、周围神经病变较B组明显减少，两组中仅有3-4例出现严重的不良反应，且皆无药物相关死亡事件。表明顺铂联合吉西他滨可能是治疗转移性TNBC患者的可选方案，甚至可能作为治疗转移性TNBC首选的一线化疗方案。
2卡铂治疗TNBC
卡铂（CBP）是1，1-环丁二羧公司酸氨合铂（II）的简称，分子式是Pt（NH3）2CBDCA，是美国施宝公司、英国癌症研究所以及Johnosn Matthey公司合作开发的第二代铂类抗癌药，1981年首先在英国进行临床试验。CBP有以下特点：化学特性好，溶解度为16mg/ml，比DDP高16倍；主要毒副作用为骨髓抑制，表现为短暂性的外周性血小板减少，但肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应明显低于DDP；具有与DDP同样的生化特性，主要引起DNA链间交叉连接而影响其合成，以抑制癌细胞；与DDP有同样的抗癌谱，与顺铂交叉耐药（交叉度90%），与非铂类抗癌药物无交叉耐药。
von Minckwitz等[5]进行了一项临床研究，该研究入组了315例TNBC，在使用紫杉醇-蒽环类新辅助治疗基础上，给158例TNBC患者添加卡铂治疗，157例TNBC患者无添加卡铂治疗，结果显示添加卡铂治疗亚组的pCR为53%，无添加卡铂治疗组的pCR为36.9%。在2016年圣安东尼大会（SABCS）上，有报道比较多西紫杉醇和卡铂在TNBC患者中的疗效。结果：在全部病例中，卡铂组与多西他赛组的ORR（客观缓解率）（31.4%比35.6%）、中位PFS（3.1个月比4.5个月）以及中位OS（12.4个月比12.3个月）的差异均无统计学意义。这项TNTⅢ期临床试验未能得出铂类药物治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的优越性。德国一项大型随机临床试验结果显示，对于TNBC的新辅助治疗，紫杉醇联合卡铂方案比紫杉醇联合吉西他滨方案具有更好的疗效及更小的毒副作用。一项荟萃分析结果显示，在TNBC新辅助化疗方案中加入卡铂得到pCR高达53.3%，较不加卡铂的化疗方案的pCR（37.8%）明显升高，p＜0.00001；另外，新辅助化疗方案加入卡铂治疗TNBC患者的保乳手术率也比不加卡铂化疗方案的保乳手术率高，两者比例为59.7%：48.1%，p=0.007；两者的ORR无明显差异。
3洛铂治疗TNBC
洛铂（LBP）是第3代铂类抗癌药物，化学名称为1，2二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂，分子式为：C9H18N2O3Pt·3H2O，由德国爱斯达制药股份有限公司（ASTA Medica AG）研发，研究表明，该药具有多项新的优势，其稳定性好，抗瘤谱广，抗瘤活性强与DDP和CBP相当，与PDD没有交叉耐药性，而毒性与CBP类似。2002年海南长安国际制药有限公司从德国ASTA公司购买LBP在中国的专利权及生产销售权，2005年3月我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准LBP上市（国药准字 H2005 0308），主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和慢性粒细胞白血病。LBP无明显肾毒性，通常不需要水化，也没有DDP常见的神经毒性及耳毒性，恶心呕吐比DDP轻；LBP的剂量限制性毒性为血小板减少，其发生率及严重程度与CBP相近，仅适用于基础血小板在100×109/L以上的患者，使用剂量不得超过50mg/m，每3周1次，用药过程中需严密监测血象及出血症状，对原已有出血倾向的患者，包括活动性溃疡病及癌症病灶有出血危险者，应慎用或者避免使用[6]。
Xiujuan Wu等进行了一项关于TNBC新辅助治疗的II期临床试验，将125名TNBC患者分为研究组（多西他赛+表柔吡星+洛铂，TEL；n=62）和对照组（多西他赛+表柔吡星，TE；n=63），研究组给予多西他赛+表柔吡星+洛铂（TEL）方案治疗，对照组给予多西他赛+表柔吡星（TE）标准方案治疗，结果显示研究组的pCR明显高于对照组组（38.7% vs. 12.7%，P = 0.001），研究组的ORR也较对照组高（93.5% vs. 73.0%，P = 0.003），但研究组的III-IV度贫血症及血小板减少症较TE组高。因此，标准新辅助治疗方案中添加洛铂治疗提高了TNBC的pCR及ORR，但同时也增加了毒副作用。张喜爱等[7]进行了一项对比长春瑞滨联合洛铂与长春瑞滨联合卡培他滨治疗复发转移性三阴性乳腺癌的疗效的研究。将80例复发转移性TNBC患者随机分为观察组与对照组各40例，观察组给予长春瑞滨联合洛铂治疗，对照组给予长春瑞滨联合卡培他滨治疗。观察并比较两组患者的疗效、无进展生存期。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆结果显示：观察组的疾病控制率（95.00%）明显高于对照组的疾病控制率（60.00%），观察组的无进展生存期（7.80±0.30个月）也明显高于对照组无进展生存期（5.20±0.20个月），两者的差异均具有统计学意义（P＜0.05）。表明，长春瑞滨联合洛铂治疗复发转移性TNBC的效果可能更加显著，能够有效提高无进展生存期。
4铂类治疗TNBC的敏感预测因子
精准治疗是目前恶性肿瘤治疗发展的方向，在化学治疗方面，人们尝试着预测肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性，以便于精准选用药物，以求获得更好的医疗效果。
DNA中核苷酸切除修复机制在铂类药物引起的DNA损伤的修复过程中起着重要的作用，其中BRCA1基因是该切除修复机制的重要参与者。理论上铂类所导致的DNA交联损伤，最终均需要DNA的同源重组来修复，正常的BRCA1基因可通过DNA 损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA，导致化疗药物耐药，而BRCA1基因突变后可导致DNA修复的失败，从而导致细胞死亡。BRCA1和BRCA2突变状态可能是铂类治疗TNBC疗效的一个重要的潜在生物标志物[8]。最近，德国一项回顾性分析研究[9]显示：在138例TNBC中，无论有无BRCA1/2突变，接受顺铂为基础化疗的患者pCR都比接受蒽环类为基础化疗的患者高，在含BRCA1/2突变的TNBC患者中，接受蒽环类为基础治疗的患者的pCR为47.4%，而接受顺铂为基础治疗的患者的pCR高达73.3%。曾志文等[10]对68 例BRCA基因突变的转移性TNBC患者进行了顺铂（治疗组）和常规传统药（对照组）化疗的随机对照实验，结果发现在接受铂类的36例患者治疗有效率76.5%，对照组为52.9%，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组的不良反应发生率明显降低（P＜0.05）。一项比较多西紫杉醇和卡铂在TNBC患者中疗效的研究结果显示，在有BRCA1/2基因突变的TNBC患者中，卡铂组的ORR明显高于多西他赛组的ORR（68.0%比33．3%），而且卡铂组的中位PFS期也较多西他赛组的中位PFS显著延长（6.8个月比2.9个月）[11]，证明了卡铂治疗BRCA1/2基因突变转移性TNBC患者的有效性。最近一项TNT研究[12]表明，对于BRCA1/2突变型进展期TNBC患者的治疗，卡铂较多西他赛具有更显著的ORR以及更长的PFS。因此，BRCA突变可能是TNBC铂类化疗药物敏感预测因子之一。
另外有研究发现，p53蛋白截短突变与顺铂的反应性有显著的相关性。在BRCA1基因突变的乳腺癌中常见无意义的和截短的p53突变。CALHOUN等[13]研究发现，对顺铂敏感的TNBC 患者，P53阳性表达率低，P53基因的表达与 TNBC患者对顺铂的敏感性呈负相关。因此，P53可能是铂类治TNBC疗效的潜在预测因子之一。核苷酸切除修复交错互补基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1），是DNA修复系统中的一个重要基因。李卉[14]就转移性三阴乳腺癌ERCC1的表达与含铂方案化疗疗效的关系进行研究与分析，结果显示ERCC1的表达与患者的年龄、ps评分、绝经状态等因素均无关系，在ERCC1阳性的患者化疗的总有效率为26.1%，阴性的患者的化疗的总有效率为59.5%（P＜0.05）。故转移性三阴乳腺癌ERCC1的表达与含铂方案化疗疗效关系密切，也有可能成为铂类抗癌药治疗TNBC的敏感预测因子之一。
5铂类药物的选择
一项前瞻性II期研究[15]显示：顺铂治疗转移性TNBC的总有效率为32.6%，卡铂治疗转移性TNBC的总有效率为18.7%，表明顺铂治疗转移性TNBC的有效性较卡铂好。一项关于紫杉醇联合铂类治疗TNBC的回顾性分析[16]结果表明，紫杉醇联合顺铂和紫杉醇联合卡铂治疗TNBC均获得较高的pCR，且两组的3/4级毒副作用均为中性粒细胞减少症、白细胞减少症，但两者疗效、毒副作用无明显差异。两项关于吉西他滨联合卡铂或顺铂治疗Ⅳ期TNBC患者近期疗效及不良反应的研究[17，18]结果都表明，吉西他滨联合卡铂（GC）和吉西他滨联合顺铂（GP）治疗晚期TNBC的疗效相似，GC方案骨髓抑制不良的发生率较高，GP方案胃肠道不良反应的发生率较高，不良反应可耐受，可根据患者情况选择合适的治疗方案。张莹等进行了一项关于吉西他滨联合铂类药物治疗转移性TNBC的临床疗效的研究，结果表明，吉西他滨添加铂类药物治疗转移性TNBC可取得理想的近期疗效，且患者均能耐受不良反应，但远期疗效还有待研究；顺铂、卡铂、奈达铂联合吉西他滨治疗转移性TBNC的近期疗效相似。以上研究多数表明不同铂类治疗晚期或转移性TNBC的疗效相似，可根据患者具体情况和药物不良反应选择合适的铂类药物。
6总结与展望
越来越多的研究表明，在使用铂类治疗早期、晚期TNBC患者能获得较高的pCR或CR，特别是有BRCA1/2突变的TNBC，尽管长期的生存益处尚不清楚，但获得缓解率可能性增加，仍然可以证明某些患者使用铂辅助化疗是合理的。一些关于铂类药物治疗TNBC长期疗效的Ⅲ随机临床试验正在进行中，这些临床试验有NRG-BR003（NCT02488967）、TPPC（NCT02455141）和PEARLY（NCT02441933）。
不同铂类药物联合标准治疗方案治疗TNBC患者治疗的疗效相似，不良反应不尽相同，目前使用铂的最佳剂量、最佳联合药物的组合仍未很清楚，迫切需要大样本、多中心、前瞻性研究来进一步探索，以更好地确定TNBC的最佳标准系统疗法。
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基金项目：2016年度湛江市第二批财政资金科技专项备用金费项目，编号：2016C01004
论文作者:王颜清1,王任源1,邱玉婷1,罗泽民2（通讯作者）
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2019年1月上第1期
论文发表时间:2019/3/15
标签：患者论文; 乳腺癌论文; 疗效论文; 阴性论文; 方案论文; 个月论文; 转移性论文; 《中国医学人文》(学术版)2019年1月上第1期论文;