1广东省东莞市常平医院神经内科 广东东莞 523560；2中山大学附属第一医院神经科 广东广州 510080
Leigh综合征（Leigh Syndrome，LS）是一种少见病，又称为亚急性坏死性脑脊髓病（Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy，SNE）。LS是一种线粒体脑肌病，它与线粒体酶系统代谢异常有关。该病绝大多数起病于婴幼儿，逐渐进展，成年人发病较为罕见。我们在2014-07-28收治了一例成年患者，临床诊断为亚急性坏死性脑脊髓病，且合并腓骨肌萎缩症2型，特报道如下。
1病例资料
1.1 病史
患者，男性，29岁，广东省兴宁市某单位职员，主因“发热，四肢乏力20余天，加重4天”于2014年07月28日入院。患者6月30日无明显诱因出现发热，感四肢乏力，无感冒咳嗽等症状，体温最高达40摄氏度，无寒战，至广州市第一人民医院就诊（具体情况不详）。7月1日热退，仍有乏力，但生活可自理，间断有发热，最高达38.5摄氏度，轻微头痛，排尿费力，左手指有麻木。无头晕，恶心，呕吐，肌肉疼痛。7月24日四肢乏力加重，卧床不起，精神差，送至我院急诊。查头部CT示双侧丘脑低密度病灶，予以营养神经，营养支持，头孢呋辛抗感染等对症支持治疗，7月25日出现解小便不出，予以插尿管。其后双下肢乏力进一步加重，思睡，较难唤醒，拟“四肢乏力查因”收住我病区。起病以来，患者精神极差，无抽搐，有大便失禁，食欲欠佳。近来体重下降情况不详。既往高中起就有双下肢肌肉明显萎缩，2013年在我院门诊诊断为腓骨肌萎缩症。
1.2 入院查体
T：38℃ P：100次/分 R：19次/分 BP：122/69mmHg。查体欠合作。心肺腹检查未见异常。专科体查：嗜睡，表情淡漠，情绪低落，语缓，对答仅回答简单字词，时间，地点，人物定向正确。无法讲出鸡与鸭的不同。远近记忆力正常，计算力正确，但对答缓慢。有15秒左右的空气枕头征。脑神经未见异常。双下肢肌张力低，双上肢肌力4+级，双下肢近端肌力3级，远端1级。左膝腱反射减弱，余深反射未引出。右巴氏征阳性，左Pussep's征阳性。双侧直腿抬高试验阳性。长袜套，长手套样痛觉检查减退，，双足趾关节位置觉错误。弓形足，锤状趾。
1.3辅助检查
2013-6-9：肌电图：1.左尺神经，双正中神经运动纤维传导速度正常，感觉纤维重度混合性损害，左腓神经感觉纤维轻度轴索损害，双胫神经，左腓神经中重度混合性损害，轴索损害为主，考虑CMT2型可能性大，请结合临床。2.左拇短展肌，双胫前肌肌电图神经性损害。
2013-6-15：胸椎MRI平扫未见明确异常。
2014-7-1：MYO 149.9ng/ml，CRP，PCT，肝肾功能，血培养正常。
2014-7-24：WBC15.16*109/L，N 0.875，Na 133mmol/L，CK 2502U/L，CK-MB 36U/L，MYO 230.7ng/ml，AST 71U/L，ALT 77U/L，CER0.22g/L，流感抗原阴性。
2014-7-24头部CT平扫：双侧基底节区对称性类圆形低密度影，性质待定，考虑代谢性疾病，肝豆状核变性可能性大。
2014-07-29腰穿压力为210mmH2O，脑脊液常规正常，脑脊液蛋白PROT857 mg/L，余正常。
2014-07-30血乳酸LAC3.5mmol/L↑
2014-07-31肌电图：双正中、腓神经及左胫神经运动传导波幅低，左腓神经速度减慢，左股、胫、腓神经潜伏期延长；双正中神经感觉传导速度及波幅下降，左胫、腓神经感觉动作电位未引出。右正中神经F波潜伏期稍延长，左胫神经F波潜伏期显著延长。左拇短展肌、股直肌及右胫前肌肌电图静息状态见失神经电位，左拇短展肌运动单位平均时限增宽、波幅及多相波比率增高，右胫前肌时限宽、波幅高、最大募集呈单纯相，余肌肉最大募集呈混合相。提示：1.双正中神经感觉纤维中度混合性损伤，左胫神经，双腓神经重度混合性损害（以上轴索损害较突出），左股神经轻度脱髓鞘。2.左拇短展肌，股直肌及右胫前肌肌电图示慢性神经性损害。
2014-08-05急诊生化基本正常。免疫球蛋白四项：免疫球蛋白G（IgG）9.66g/L↓，补体3（C3）1.31g/L↑；天冬氨酸氨基转移酶AST90U/L↑，乳酸脱氢酶LDH435U/L↑，α-羟丁酸脱氢酶HBDH271U/L↑，肌酸激酶CK1162U/L↑，肌酸激酶同工酶CK-MB29U/L↑。
2014-8-6颅脑（MR）平扫＋增强、胸椎MR（如下图）：1、双侧基底节区-中脑大脑脚-桥臂（皮质脊髓束走行区）对称性异常信号并强化，考虑代谢性脑病可能性大，建议结合临床其它实验室检查考虑；2、胸椎MR扫描示胸髓稍细小，意义待定；3、双侧筛窦轻度炎症；左侧下鼻甲肥厚。
（上图示：双侧基底节区-中脑大脑脚-桥臂走行区见对称性条片状异常信号影，边界不清，其中双侧基底节区信号混杂，T1WI呈不均匀稍低信号，T2WI以稍高信号为主，内混杂少许点片状极低信号，余病变区T1WI为稍低信号，T2WI及水抑制T2WI为稍高信号，增强扫描后上述病变区可见轻度不均匀强化。）
2014-08-12性激素组合I未见异常。
线粒体基因检查结果：MT-ATP6m.T8993C（约88%）。
1.4诊断及治疗经过
入院诊断：1.四肢乏力查因：多发性肌炎？脊髓炎？脊髓压迫症？2.颅内病变性质待定：病毒性脑炎？3.腓骨肌萎缩症
入院予更昔洛韦抗病毒2周，甲强龙冲击，薄芝糖肽调节免疫，阿拓莫兰降酶，健瑙素促醒，患者无发热，但意识状态及肌力改善不明显。2周后考虑不排除亚急性坏死性脑脊髓病，加用维生素B6，维生素B2，金博瑞及大剂量辅酶Q10改善细胞代谢等对症治疗，病情逐渐改善。治疗后患者精神可，无发热，四肢肌力稍有好转，在2014年08月25日予办理出院。出院查体：T：36.6℃ P：75次/分 R：20次/分 BP：122/70mmHg 四肢肌张力仍低。双上肢肌力4+级，双下肢近端肌力3-级，远端1级。四肢腱反射未引出。双巴氏征阳性，双Pussep's征阳性。手套袜套样痛觉检查减退，双足趾关节位置觉错误。
2讨论
亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh综合征，LS）属于线粒体遗传病之一，具有广泛遗传异质性，是由于编码影响能量代谢的线粒体呼吸链复合物基因的线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）发生突变，如基因点突变、缺失、重复和丢失，即mtDNA 拷贝数减少等，使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体，或不能被充分利用.故不能产生足够的 ATP.，终因能量不足，不能维持细胞的正常生理功能，产生氧化应激，诱导细胞调亡而导致线粒体病。〔1〕目前认为Leigh病是与线粒体酶系统代谢异常有关。临床表现复杂多样，以皮层高级认知功能障碍以及锥体系、锥体外系病变为主，神经生化检查可以发现线粒体代谢功能障碍，神经影像学检查病灶位于基底节区，呈对称性、坏死性。最常见于婴幼儿期，偶尔也有青少年和成年型病人的报道〔2〕。本例临床诊断为成年型亚急性坏死性脑脊髓病或Leigh综合征。根据病因的不同可分为原发性和继发性，有明确病因者均为继发性，如中毒性、感染性以及缺氧性等。国内曾有此方面的报道〔3〕。病因不明者为原发性，其发病机制与线粒体上各种相关酶的缺陷导致线粒体代谢功能障碍有关。在遗传上具有明显的异质性，遗传方式有母系遗传（20%为母系遗传，又称线粒体遗传病）、常染色体隐性遗传和性连锁遗传3种。由于该病涉及多种遗传方式和多种酶缺陷，临床表现复杂。近年来，对该病已经有了更进一步的认识，已经发现至少30个以上致病基因。LS的病人约2/3为常染色体隐性遗传，该型与多种酶缺陷有关，即呼吸链复合物Ⅰ（NADH还原酶复合物）、呼吸链复合物Ⅱ（琥珀酸脱氢酶复合物，SDH）和呼吸链复合物Ⅳ（细胞色素C氧化还原酶复合物，COX），呼吸链复合物V（ATP合成酶6，ATP6），其中以呼吸链复合物Ⅳ的缺陷最为常见。LS的病人约10%为X-性连锁遗传，与丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）的缺陷有关，该型男性多见，病情较重，女性少见，病情较轻。
本例患者MT-ATP6 m.8993 T＞C（约88%），为ATP合成酶6的缺陷所致。MT-ATP6的突变具有高度的遗传异质性，可导致LS的3个常见突变是：T8993G；T8993C；T9176C，与疾病的严重程度呈相关性，高水平的突变（＞95%）导致LS。〔4〕。LS的病理改变主要在中枢神经系统，呈对称性坏死病灶，累及基底节、丘脑、脑干、黑质、小脑、脊髓等处，灰质为主。其中枢神经系统的病变分布情况及组织学特征均与Wernicke脑病相似，不同之处是LS的病变分布更广，很少累及乳头体。显微镜下可见神经毡疏松坏死，毛细血管增生、扩张，小血管内膜增生，星形神经胶质细胞增生。晚期基底节退变，血管增殖〔3〕。LS临床表现复杂，绝大多数于婴幼儿期起病。表现为生长发育迟滞、智能低下、肌张力低下、共济失调、锥体束征、癫痫发作、阵发性中枢性过度呼吸等。成年患者临床变异较大，轻者症状轻微，重者可有轻度智能障碍、情感障碍、共济失调和肌阵挛等。
MT-ATP6的突变还可以导致其他的神经系统病变，如：运动神经病（周期性肢体乏力，T9176C，T9185C，T8993C）；CMT2型（T9185C），周围神经病、共济失调和视网膜色素变性综合征（NARP综合征，T8893G，T8893G，1BP INS，8618T）；Leber 视神经萎缩（T9176C）；双侧纹状体坏死（婴儿发病）（T9176C，2-BP DEL T9205A）等。本例临床以突出的高级神经活动能力下降，双下肢乏力，小便功能异常为主，有大脑皮层，皮质脊髓束，周围神经受损体征，其周围神经病变体征考虑与T8993C突变有关，从上述可知，T8993C突变既可导致LS也可引起运动神经病，因此患者可有中枢和周围神经病变的表现，但是该种基因突变不能解释其周围神经感觉传导速度的减慢，因为只有T9185C可导致CMT2型，但该患者无此位点的突变。
实验室检查可以发现肌酶学、血乳酸增高。影像学检查对该病有特征性意义，1978年Hall等〔5〕发现双侧基底节区，特别是壳核对称性低密度区是LS病人CT检查特征性表现，以后多篇报道均证实了这一发现〔6〕。而本例神经影像学检查CT结果为双侧苍白球对称性低密度病灶，头颅MRI提示中脑大脑脚-桥臂锥体束走行区病灶，而不是经典的导水管周围灰质异常及脊髓后柱对称性坏死病变，故基底节及中脑病灶解释欠妥，而最终通过基因检测明确本病。
Leigh 综合征尚无特效治疗的报道。目前主要改善能量代谢及维生素、药物、ATP及抗氧化剂都有助症状改善，有报道对辅酶Q10缺乏的病人应用大剂量辅酶Q10治疗效果显著〔6〕。本病采取大剂量辅酶Q10并加用维生素B6，维生素B2，艾地苯醌改善细胞代谢等对症治疗，病情逐渐改善。治疗后患者精神可，无发热，四肢肌力有好转，患者病情逐渐平稳。表明对LS病人采用大剂量B族维生素和细胞能量代谢药物治疗是可行的。
参考文献：
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[3]何光远，杨任民.亚急性坏死性基底节脑病36例报告[J].中国临床神经科学，2001，9（3）：269-271.
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论文作者:蔡国庆1,张健2,王莹2,李洵桦2
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第25期
论文发表时间:2018/11/2
标签：线粒体论文; 神经论文; 复合物论文; 基底论文; 乏力论文; 对称性论文; 突变论文; 《中国误诊学杂志》2018年第25期论文;