（大连市第五人民医院 辽宁大连 116000）
摘要：人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermalgrowthfactorreceptortyrosine kinase inhibitors，EGFR—TKIs) 的出现，给表皮生长因子受体 GFR)基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。本文对2017年现有的EGFR—TKI药物临床研究进展进行概述。
关键词：非小细胞肺癌；表皮生长因子受体拮抗剂；靶向治疗
肺癌发病率高、预后不良，而且其起病隐匿、不易察觉，当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期，失去了手术的指征，内科治疗成为该类患者首选方式[1]。目前TKI(tyrosine kinase inhibitor)是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[2]。文献[3-4]研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药，现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。
1 第一代EGFR拮抗剂
第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs，这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物，以共价键与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷（ATP）与该酶结合，阻断下游信号通路，导致肿瘤细胞凋亡[5]。其代表药为吉非替尼 (易瑞沙 )、厄洛替尼(特罗凯 )、埃克替尼(凯美纳 )等。国内文献[10]临床研究显示，吉非替尼组和厄洛替尼组两者之间的客观缓解率和疾病控制率及生存期比较，差异均无统计学意义(P>O.05)。在2016年美国临床肿瘤学会上公布的埃克替尼对比化疗一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的CONVINCE研究结果显示，埃克替尼显著改善患者 DCR和ORR有统计学意义，而化疗组与以往的报道没有明显差异。然而，不论一代EGFR—TK药物已经显示出怎样优越的疗效，耐药的出现仍不可避免，绝大部分EGFR—TKI一线治疗l0～13个月后即出现疾病进展。
2 第二代EGFR拮抗剂
第二代为不可逆性泛ErbB家族抑制剂，其代表药物为阿法替尼 (Gilotrif)、来那替尼、达克替尼等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆一项Ⅳ期临床研究（LUX—LUNG4）显示ⅢB 到Ⅳ期肺腺癌患者在接受厄洛替尼和(或)吉非替尼治疗12周后病情发生进展，改服用阿法替尼后，在61位受试病人中，5位达部分缓解，中位无PFS为4.4个月，中位总生存期 (os)为19．0个月，其中2位T790M突变的患者疾病稳定期分别为9个月(L858R+T790M )和1个月(19外显子缺失+T790M )。以上可得出，第二代EGFR拮抗剂在治疗肺腺癌上疗效优于第一代。
3 第三代EGFR拮抗剂
第一代TKIs获得性耐药的普遍存在及第二代TKIs对抗获得性耐药的有限疗效，促使第三代TKIs研发。应用EGFR—TKI治疗的NSCLC患者在出现获得性耐药的患者中，50％可 检测到T790M 突变，突变率可高达49％一68％。第三代TK代表药为奥希替尼(Osimertinib，AZD9291)和HM61713。其中AZD9291是一种同时针对EGFR及T790M突变的选择性高效不可逆TKIs。临床前期试验表明其对于L858R／T790M突变患者的效力为EGFR野生型患者的200倍。在另一项针对奥希替尼的名为AURA2Ⅱ期临床研究中，纳入了对EGFR—TKIs耐药的EGFR敏感突变型患者，并确认其为T790M突变阳性。结果提示，突变阳性者的有效率明显优于基因表达阴性者。
4 结语与展望 ．
靶向治疗的出现对于精准化治疗有着非比寻常的意义，基因测序技术和临床水平已取得空前发展，但是随之而来的耐药与副作用问题也给科研人员带来新的挑战。近年来，针对EGFR T790M突变的第三代EGFR-TKIs研发及应用取得了令人欣喜且突破的进展。多项临床实验研究表明，第三代EGFR-TKIs对治疗NSCLC的患者具有明显的疗效，有很大希望用作于一线药物治疗；针对所有TKIs的通病 (耐药问题)，需要对第三、四代EGFR-TKIs的耐药机制通过应用多种检测方法，进一步地深入研究。
参考文献
[1]Z hou C，Yao L D．Strategies to Improve Outcomes of Patients with EGRF—Mutant Non-Small Cell Lung Cancer：Review of the Literature[J]．Journal of Thoracic Oncology，2016，11(2)：174-186．
[2] Pao W，C hmielecki J.Rational，biologically based treatment of EGFR—mutant non-small-cell lung cancer[J].Nature Reviews Cancer，2010，10(11)：760-774．
[3] Shepherd F A，Rodrigues P J，Ciuleanu T，eta1.Erlotinib in previously treated non-small—cell lung cancer[J]N Engl J Med.2005，353 (2)：123 —132．
[4] Mok T S，Wu Y L，Thongprasert S，eta1.Gefitinib or carboplatin—paclitaxel in pulmonm adenocarcinoma[J]．N Engl J Med，2009，357(10)：947—957．
[5]张亚龙，尤嘉综.非小细胞肺癌 EGFR-TKIs耐药分子靶向研究进展[J]药品评价．20 15.I2(14)：14-l8.32．
论文作者:黄波 韩晓嫚
论文发表刊物:《航空军医》2018年13期
论文发表时间:2018/8/31
标签：患者论文; 突变论文; 拮抗剂论文; 靶向论文; 肺癌论文; 基因论文; 受体论文; 《航空军医》2018年13期论文;