孙蔚亮 蓝东
（广西医科大学第一附属医院肿瘤科 广西南宁 530000）
【摘要】目的：探讨培美曲塞联合卡铂治疗辅助化疗失败的转移性乳腺癌的疗效和不良反应。方法：收集已接受过辅助化疗的转移性乳腺癌患者45例，给予培美曲塞联合卡铂治疗：培美曲塞500mg/m2 d1，卡铂 AUC 5.0 d1，每21天为1周期，接受化疗至少2周期后评价疗效和不良反应。结果：45例患者均可评价疗效和不良反应；其中CR 1例，PR 12例，SD 21例，PD 11例；有效率（RR） 28.9%，疾病控制率（DCR） 75.6%，中位无进展生存期（PFS）4.5月；主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，经对症处理后可缓解。结论：培美曲塞联合卡铂方案对辅助化疗失败的转移性乳腺癌具有较好的疗效，且耐受性良好。
【关键词】乳腺癌 培美曲塞 卡铂
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）01-0020-02
蒽环类和紫杉类等高效药物在乳腺癌辅助化疗的广泛使用，明显改善了乳腺癌患者的预后。但对辅助化疗失败的乳腺癌，目前尚缺乏高效、低毒的解救药物和方案。培美曲塞是一种新型的抗肿瘤药物，对包括乳腺癌在内的多种实体瘤有效[1]。多项临床研究表明，培美曲塞单药或与其它药物联合使用对复发转移性乳腺癌具有一定活性，且耐受性良好，是一种可供选择的药物[2-10]。我们使用培美曲塞联合卡铂方案治疗了45例辅助化疗失败的转移性乳腺癌患者，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 患者情况
1.1.1 一般资料
收集2009年11月至2012年5月，在我科就诊的45例经组织或细胞病理学证实的转移性乳腺癌患者，其中肺转移18例，肝转移15例，骨转移12例，胸膜转移8例。所有患者均为女性，年龄30～65岁，中位年龄54岁。所有患者均曾接受过辅助化疗（药物包括紫杉类、蒽环类、氟尿嘧啶和环磷酰胺等）。
1.1.2 纳入标准
①年龄≥18岁；②已接受一线辅助化疗；③预计生存期≥3月；④ECOG评分≤2；⑤骨髓、肝、肾、心功能无明显异常；⑥具有可测量的肿瘤病灶。
1.1.3 排除标准
①对培美曲塞或卡铂过敏；②同时发现其他恶性肿瘤；③具有不可控制的感染（包括病毒、细菌或真菌等）或免疫性疾病；④具有不可控制的心、肝、肾等器质性病变；⑤曾接受过培美曲塞和（或）卡铂治疗。
本研究符合医学伦理学原则和医学道德规范，并符合《赫尔辛基宣言》，得到医院伦理委员会批准；所有患者均签署知情同意书。
1.2 治疗方法
化疗：培美曲塞500mg/m2, i.v. d1，卡铂 AUC 5.0, i.v. d1，每21天为1周期。如患者出现白细胞＜3.5×109/L或中性粒细胞＜1.5×109/L，给予G-CSF或GM-CSF升白治疗，并根据不良反应情况调整化疗药物剂量；如病情进展则根据情况更改治疗方案；骨转移患者按计划给予双膦酸盐类治疗。
预处理：培美曲塞前1周给予叶酸 400μg/d，口服至化疗结束后21天，维生素B12 1000μg，肌肉注射，然后每化疗3周期给药1次；培美曲塞前1天，地塞米松4mg口服，2次/d，连用3天；化疗前30分钟予5-HT3拮抗剂止吐治疗。
1.3 疗效及不良反应评价
首次治疗前行影像学（MRI/CT/X线片）检查，记录病灶基线情况；每周期治疗前均行心电图，血常规、肝肾功能等检查，并定期复查；治疗后每2周期行影像学检查评价疗效。
疗效评价按照RECIST 1.0标准，完全缓解（complete response, CR）：所有目标病灶消失维持至少4周；部分缓解（partial response, PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%至少维持4周；疾病进展（progressive disease,PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；稳定（stable disease,SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。
主要研究目标：有效率（response rate,RR,RR=CR+PR），疾病控制率（disease control rate,DCR,DCR=CR+PR+SD）；次要研究目标：无疾病进展生存期（progression-free survival, PFS），首次接受化疗到发生疾病进展或任何原因死亡的时间；3/4度不良反应（不良反应按照WHO抗癌药物不良反应分度标准分为1～4度）。
1.4 统计方法
所有数据采用SPSS 19.0软件处理，K-M法进行生存分析，中位随访时间、中位无进展时间表示为：中位数（95%可信区间下限，上限）。
2 结果
2.1 疗效
45例患者均完成至少2周期化疗，且可评价疗效。随访截止于2013年2月，中位随访11月（1，24）。获得CR 1例（2.2%），PR 12例（26.7%），SD 21例（46.7%），PD 11例（24.4%）；RR 28.9%；DCR 75.6%。随访期内37例患者出现疾病进展，中位无疾病进展生存期4.5月（3.4,5.6）。见图1。
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图1. 培美曲塞联合卡铂治疗复发转移乳腺癌的无疾病进展生存曲线
2.2 不良反应
全组主要3/4度不良反应为骨髓抑制，主要表现为中性粒细胞减少，发生率68.8%；及胃肠道反应，发生率28.9%。见表1。
表1.培美曲塞联合卡铂治疗复发转移乳腺癌的主要不良反应
1度2度3度4度
中性粒细胞减少4（8.9%）10（22.2%）20（44.4%）11（24.4%）
血小板减少25（55.6%）13（28.9%）6（13.3%）1（2.2%）
贫血24（53.3%）18（40%）3（6.7%）0（0）
恶心、呕吐9（20%）23（51.1%）11（24.4%）2（4.5%）
3 讨论
培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸抗肿瘤药物，Ⅰ、Ⅱ期临床研究表明，培美曲塞对包括恶性胸膜间皮瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等多种实体瘤有效，具有广谱的抗肿瘤效应[1]。培美曲塞已被推荐用于恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的治疗。最近，培美曲塞在乳腺癌尤其是紫杉类和蒽环类治疗失败的晚期乳腺癌治疗中的应用也越来越多的受到关注。培美曲塞单药治疗紫杉类和蒽环类化疗失败的乳腺癌患者，获得8～21%的有效率和8.2～10.7月的中位生存期[2,3]；而培美曲塞联合吉西他滨则获得0～24%的有效率和10～16月的中位生存期[4-6]。铂类化合物也是治疗乳腺癌的有效药物，而且与培美曲塞具有协同作用，因此培美曲塞联合铂类可能也是一种较好的选择。国内外的多项Ⅱ期临床研究也证明了培美曲塞联合顺铂或洛铂方案的有效性[7-9]。
卡铂属于铂类的一种，与顺铂相比，具有相同的疗效，而胃肠道反应和肾毒性较低，具有更好的耐受性。本研究选择了培美曲塞联合卡铂方案治疗辅助化疗失败的转移性乳腺癌，获得了28.9%的有效率，75.6%的疾病控制率和4.5月的中位无疾病进展生存期，与已报道的培美曲塞联合其它药物的结果相似。最近，Amodori等使用培美曲塞联合卡铂治疗蒽环类和紫杉类治疗失败的乳腺癌患者，获得26.6%的有效率和62.5%的疾病控制率[10]。也进一步证实了培美曲塞联合卡铂方案对辅助化疗失败的晚期乳腺癌的有效性。但，目前培美曲塞联合卡铂治疗复发转移性乳腺癌的报道还很少，还需进一步的临床研究。Amodori等的研究表明，培美曲塞联合卡铂方案的主要3/4度不良反应为骨髓抑制，其中中性粒细胞减少发生率36.9%，血小板减少发生率15%[10]。本研究3/4度中性粒细胞减少发生率68.8%，血小板减少发生率15.5%，其中1例患者发生了4度血小板减少，经对症治疗后可恢复，在调整药物剂量后不影响后续化疗的进行。本研究中性粒细胞减少发生率明显较高，可能是由于Amodori等的研究中包含了30%的一线治疗患者，该部分患者耐受性较好，也可能与中西方人体质差异有关。本研究3/4度胃肠道反应发生率28.9%，在加强止吐等对症、支持治疗后，不影响化疗进行。
总之，培美曲塞联合卡铂对辅助化疗失败的转移性乳腺癌具有较好的疗效和耐受性，是一种较好的可供选择的化疗方案。但目前报道的临床研究结果之间还存在一定差异，因此培美曲塞在复发转移性乳腺癌治疗中地位的确立，还需进一步的临床研究，尤其是大型的Ⅲ期随机对照临床研究。
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论文作者:孙蔚亮,蓝东
论文发表刊物:《医药前沿》2014年第1期供稿
论文发表时间:2014-4-2
标签：乳腺癌论文; 患者论文; 疗效论文; 不良反应论文; 发生率论文; 药物论文; 病灶论文; 《医药前沿》2014年第1期供稿论文;