本溪市中心医院肿瘤内科 辽宁本溪 117000
【摘要】 目的 探讨雷替曲塞联合多西他赛二线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。 方法 35 例晚期胃癌患者，均为一线化疗治疗失败或缓解后再进展的病例，给予雷替曲塞联合多西他赛方案化疗，21 天为1 个周期，2 个周期后评价疗效，观察化疗期间毒副反应。结果 35 例患者中，0 例完全缓解（CR）,7 例部分缓解（PR），15 例稳定（SD），13 例进展（PD），有效率 20%，疾病控制率62.9%，中位无进展生存期 4.2 个月。主要的毒副反应为血液毒性、关节疼痛、乏力、恶心呕吐、液体潴留、周围神经毒性及转氨酶升高，多为Ⅰ-Ⅱ度，对症处理后可逆转。结论 雷替曲塞联合多西他赛二线治疗晚期胃癌，患者可获益，且不良反应可耐受，值得临床进一步证实。
关键词：雷替曲塞；多西他赛；晚期胃癌；化学治疗
【中图分类号】R394.6【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)08-0072-01
胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，位居全世界癌症病死率的第2 位【1】。胃癌的治疗仍以手术为主，然多数患者仅通过手术难以治愈或发现时已丧失手术机会。因此，化疗在胃癌的综合治疗中占有重要地位。而接受一线化疗后的晚期胃癌患者中位无进展生存期（mPFS）仅仅为5～6 个月，中位生存期（mOS）多为1 年左右，因此对于复发进展后的胃癌治疗显得尤为重要。近年来，有研究结果表明，对体力状况较好的晚期胃癌患者，二线治疗能够显著降低其死亡风险。雷替曲塞一种特异性TS抑制剂，被广泛应用于治疗晚期结直肠癌的治疗，且疗效确切。我科尝试性将其联合多西他赛用于一线化疗后复发的晚期胃癌的治疗，观察其疗效及安全性，结果如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 2015年01月至2015 年08月我科收治晚期胃癌患者35例，均为接受一线FOLFOX方案化疗治疗失败或再次进展的病例，男性28 例，女性7 例，年龄36 ～65 岁，平均52 岁。入组标准：1、病理组织学确诊，证实为胃或胃食管结合部腺癌。2、ECOG评分０ ～２ 分，预计生存时间在3 个月以上。3、至少有1 个可测量病灶。4、血常规、肝肾功能及心电图无异常。排除标准： 1、严重心肺疾病不能耐受化疗或有化疗禁忌者。2、肿瘤细胞浸润骨髓者。3、并发肠梗阻或不完全性肠梗阻者。4、单发病灶转移可行手术治疗者。
1. 2 治疗方法 雷替曲塞3 mg/m2，15 min 静滴第1 天，多西他赛75 mg/m2，1 h静滴第1 天，3 周为1个疗程，2 个周期后评价疗效。多西多赛化疗前1 天，当天及第2 天口服地塞米松7.5mg，日2次，以降低多西他赛所致液体潴留综合症发生率。常规给药保肝、保胃及止吐治疗。如病情进展或患者不能耐受化疗的须终止试验。
1. 3 疗效评价 每次化疗前完善血常规、生化常规及肿瘤标志物，2个周期后，复查影像学。近期疗效判定按照实体瘤评价标准（RECIST 1.1）进行评价，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效率(RR)：CR+PR /总例数*100％；疾病控制率(DCR)：CR+PR+SD /总例数*100％。毒性反应分级（NCI-CTC 4.0）参照美国国立癌症研究所进行分级，0-Ⅳ级。
1、4 随访 通过门诊复诊和电话沟通等方式进行随访，时间截止2015年10月1日。无进展生存时间（PFS）:二线化疗开始至疾病再次出现进展或死亡的时间。但截至随访时间为止，大部分患者仍存活，OS仍在进一步统计中。
1. 5 统计学方法 统计学处理使用SPSS 17.0 软件，生存曲线绘制采用Kaplan-Meier 方法。
2 结果
2.1 近期疗效 35例患者共完成化疗138个周期（1～6个周期），平均3.9个周期。CR 0例，PR 7例，SD 15例，PD 13例，RR为20.0%，DCR为62.9%。
2.2 远期疗效 截止随访时间，35例晚期胃癌患者中位PFS为4.2个月（95%CI:3.10-5.30个月）。其中有1例患者共完成6个周期化疗，疗效评价SD, PFS达9.1个月。见图1.
图1. 35例患者二线化疗后PFS曲线
2.3 毒副反应
常见毒副反应是血液毒性、关节疼痛、乏力、恶心呕吐、液体潴留、周围神经毒性及转氨酶升高等，多为Ⅰ-Ⅱ度，对症处理后可逆转。血液毒性主要表现为白细胞减少及贫血，其中有1例患者出现IV度骨髓功能抑制伴发热，给予升白细胞及抗生素抗感染对症治疗后好转，未影响后续治疗。2例患者出现严重液体潴留综合症，主要表现为外周进行性水肿及少量胸腔积液，但化疗结束后可自行吸收。35例患者均未观察到心脏毒性、粘膜炎及肾功能异常等，无因毒性反应不耐受终止化疗或延迟化疗者，无治疗相关性死亡。（见表1）
3 讨论
胃癌目前仍是我国高发的恶性肿瘤，近年来虽然有效治疗手段增多，但仍是恶性肿瘤死亡的主要原因【2】。与最佳支持治疗相比，化疗可延长PFS，提高生活质量【3】，是晚期胃癌的主要治疗手段。以5-FU为基础的单药化疗、两药及三药联合化疗以及与靶向治疗的联合治疗构成了晚期胃癌一线药物治疗的主要治疗手段。但胃癌易产生继发性耐药，接受一线化疗后大部分患者仍会出现疾病进展，这部分患者大多数需要接受二线化疗。但由于东方人群中以弥散型胃癌较多，而西方人群中以食管结合部腺癌较常见，不同胃癌的生物学特征和治疗的耐受性的差异，导致接受二线化疗的大部分病例在东亚地区。故晚期胃癌的二线化疗方案选择还缺乏足够的循证医学证据【4】，国际上亦无公认推荐方案。因此，如何选择有效率较高而毒副作用相对较小的二线化疗方案是近几年来胃癌研究热点。
晚期胃癌二线治疗缺乏大样本Ⅲ期临床研究结果，但多个小样本研究证实了紫衫类药物用于胃癌二线治疗能够延长生存时间【5】，优于单纯最佳支持治疗。Kim【6】等把多西他赛用于顺铂治疗后进展的晚期胃癌患者，中位PFS 1.97个月，中位OS 11.57个月；进一步对比了在多西他赛基础上联合奥沙利铂，结果显示联合组客观缓解率为20%，中位PFS 4.93 个月，优于多西他赛组，提示多西他赛联合治疗方案患者能获得更大益处。另一项研究结果【7】，多西他赛联合顺铂用于替吉奥治疗失败后的胃癌患者，客观缓解率为 21.9%，中位PFS 4.0 个月，中位OS 7.8个月。雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合酶（TS），导致DNA断裂和细胞死亡，最终达到抗肿瘤作用【8】。雷替曲赛经还原型叶酸/甲氨蝶呤细胞膜载体转运进入细胞，在叶酸基多聚谷氨酸合酶作用下代谢成一系列的多聚谷氨酸，而多聚谷氨酸比雷替曲赛具有更强的TS抑制作用，贮存在细胞内可以更强的抑制DNA合成【9】。与5-FU相比，雷替曲塞是直接和特异性的胸苷酸合酶抑制剂，两者结合位点不同，可在细胞内潴留，长时间发挥作用，且与5-FU不产生交叉耐药。目前5-FU是晚期胃癌化疗的基础用药，因此经过一线化疗中大部分患者均使用过5-FU类药物，而一线治疗结束后疾病进展的患者可能存在5-FU类药物耐药，故二线治疗选择雷替曲赛理论上是较好的一个选择，但目前将雷替曲赛用于胃癌上的研究并不多。洪雷等通过建立人胃癌MGC-803细胞荷瘤鼠模型，证实雷替曲塞对人胃癌细胞MGC-803裸鼠有抑瘤作用，且雷替曲塞和5-Fu之间的抑瘤作用，无明显统计学差异【10】。王清波【11】等观察伊立替康联合雷替曲赛二线治疗晚期胃癌，有效率为 15.2%，疾病控制率为63.6%，中位PFS 3.3个月。
我们的研究雷替曲塞联合多西他赛二线治疗晚期胃癌，有效率为20%，局部控制率为62.9%，中位PFS 4.2个月,比报道的单药多西他赛二线治疗晚期胃癌的有效率高【6】，且不劣于王清波报道的伊立替康联合雷替曲赛二线治疗晚期胃癌的研究结果【11】。本研究中还发现，主要毒性反应为血液毒性、关节疼痛、恶心呕吐、乏力及转氨酶升高、周围神经毒性等，多为Ⅰ-Ⅱ度，对症处理后可逆转。只有1例患者出现粒细IV度骨髓功能抑制，给药重组人粒细胞刺激因子后好转，未影响后续治疗。2例患者出现严重液体潴留综合症，主要表现为外周进行性水肿及少量胸腔积液，但化疗结束后可吸收。无腹泻、心脏毒性及肾功异常等病例。综上，雷替曲塞联合多西他赛二线治疗晚期胃癌，可使患者获益，且不良反应可耐受，值得进一步大样本证实。
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论文作者:王月1, 陈铁军2,于丽萍3
论文发表刊物:《中国医院药学杂志》2016年8月
论文发表时间:2016/10/21
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