张晔
（山东省泰安市妇幼保健院 271000）
【关键词】 PTEN、COX；大肠肿瘤；研究进展
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）11-0012-02
大肠恶性肿瘤是威胁人类健康的最常见的肿瘤之一，且近年来其发病率、死亡率都有上升趋势，大量的临床、病理及流行病学资料表明多数大肠癌由大肠良性肿瘤癌变而来。目前从分子水平上研究大肠肿瘤的发病机制，寻找与大肠肿瘤发病关系密切的致病基因和抑癌基因并建立大肠肿瘤治疗的新途径具有积极的现实意义。抑癌基因和致癌基因的研究已成为大肠肿瘤研究的热点。其中PTEN(磷酸酶基因)和COX-2 (环氧合酶2) 研究也进入了新的阶段，现将两者与大肠肿瘤的关系研究进展综述如下。
1.PTEN
PTEN的研究背景及意义
PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)是上世纪末克隆方法得到的一个基因。其最突出的特点是不仅有磷酸酪氨酸磷酸酶(PTP) 而且有特异性磷酸酶( DSP) 结构模体, 不仅有脂质磷酸酶活性,而且有蛋白磷酸酶活性,因此它是一种具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN 基因是目前发现的唯一具有脂质磷酸酶活性的抑癌基因,是人类肿瘤中最常发生突变的一个重要抑癌基因。
1.1 PTEN在肿瘤发生、发展中的作用机制
(1) 参与细胞的凋亡:PTEN作为一种肿瘤抑制基因参与细胞凋亡与调控,主要是通过其脂质磷酸酶的活性而实现。（2）对细胞周期的抑制作用：PTEN发挥生长抑制作用存在两种形式，促使细胞停滞在G1期或直接诱导细胞凋亡。（3）PTEN有抑制细胞的转移、黏附的作用：具有磷酸酶活性的PTEN可以抑制黏连激酶及黏连激酶下游分子P130cas 的酪氨酸磷酸化及影响其正常信号转导，从而阻碍整合素介导的细胞扩散和局灶黏附的形成，抑制细胞转移。（4）PTEN 有抑制新生血管生成的作用：可能的原因是PTEN突变后能上调VEGF启动子的活性，从而上调VEGF介导的血管内皮细胞增殖、迁移。由以上几点可见,PTEN缺失、突变或功能失活与大肠癌的发生有一定关系,在大肠肿瘤的早期发生中起相当重要作用,但也应该是多种因素相互影响或共同起作用。
1.2 PTEN在大肠良恶性肿瘤中的表达
张丹等[1]用免疫组化方法检测PTEN在大肠癌组、大肠腺瘤组及正常组的表达。结果：正常组PTEN的表达明显高于大肠癌组,明显高于大肠腺瘤组,大肠腺瘤组PTEN的表达与大肠癌组相比较差异无显著性。杨福文等[2]应用SP免疫组化方法检测发现PTEN蛋白在大肠息肉和大肠癌组织中表达缺失，与正常大肠黏膜组织比较差异有统计学意义。但Taniyama 等[3]用RT- PCR方法在mRNA水平上检测正常结肠黏膜组织、结肠腺瘤组织和癌组织检测PTEN的表达， 发现在结肠组织中均无PTEN丢失。
2.COX-2
COX-2的研究背景及意义
环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是一种完整的膜结合蛋白，它是参与花生四烯酸(AA)转化为各种内源性前列腺素(PGs)过程中重要的限速酶。COX-2是其中的一个亚型。研究表明，它在肿瘤的增殖、凋亡及转移中发挥重要作用。
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2.1 COX-2在肿瘤发生发展的作用机制
(1)对细胞凋亡的抑制: COX-2抑制癌细胞凋亡的机制主要是通过诱导抗凋亡基因Bcl-2表达来完成，使细胞与细胞外基质的黏附力进一步增强，肿瘤细胞变得更具有侵袭力。另一方面，COX-2也通过和其他基因相互作用来上调Bcl-2水平，还能通过作用Bark基因和细胞色素C来抑制肿瘤细胞凋亡。(2)促进肿瘤血管的发生：肿瘤的生长和转移必须依靠肿瘤新生血管的营养支持，依赖新生血管供给细胞所需氧和其他营养物质。血管生成是受COX-2的催化产物PGE2、PGF2、TXA2等直接或间接促成的。(3)促进肿瘤细胞浸润和转移：COX-2高表达可以降低肿瘤细胞的黏附性及增加肿瘤细胞的侵袭性。(4)促进肿瘤细胞增殖：COX-2基因表达的是一种原癌蛋白，它能催化花生四烯酸产生PGE2 PGE2的高表达，使T细胞母细胞化，并抑制NK细胞、CTL细胞毒活性，降低机体对肿瘤细胞的局部免疫，促进肿瘤细胞的生长。
2.2 COX-2在大肠良恶性肿瘤中的表达
张姝翌[4]等用免疫组化方法检测结肠癌、结肠息肉、正常肠粘膜COX-2的表达。结果：结肠癌组COX-2 的阳性表达率显著高于正常结肠黏膜组和结肠息肉组，结肠癌组COX -2 的表达强度显著高于正常结肠黏膜组和结肠腺瘤性息肉组，结肠腺瘤性息肉组的阳性表达率和表达强度高于正常结肠黏膜组。Yamauchi[5]等研究发现,在正常大肠粘膜上皮细胞中的COX-2蛋白几乎毫无表达,在大肠腺瘤细胞中表达有所增加,而在大肠癌组织中呈高表达。大肠癌和大肠腺瘤COX-2表达水平上升,COX-2在正常大肠粘膜有低强度表达，因此认为COX-2 的可能参与了大肠癌的发生发展。
3.PTEN与COX-2
PTEN 、COX-2 在组织中的相关抑癌机制在多数研究者认为是通过调控细胞凋亡来完成的，PIP3去磷酸化负调控PIP3/ Akt 途径调节细胞的增殖和凋亡平衡。Germain［6］等的研究：在PTEN突变的细胞系中发现，COX-2表达较高的细胞中Akt的磷酸化水平也较高。转染能抑制Akt磷酸化的载体后可使COX-2表达减低；而转染了能激活Akt激酶的载体后COX-2表达就上调。Akt信号通路可调节COX-2的表达；PTEN可通过调控Akt的表达来完成对COX-2表达的影响，引起相应的细胞增殖亦或是凋亡。由此可见，PTEN和COX-2 的表达存在着相互制约和影响的关系，PTEN表达减低或缺失致使COX-2表达异常；反过来，COX-2的表达增高时在某种程度上也影响PTEN的表达。
【参考文献】
[1] 张丹,袁禧先.抑癌基因PTEN在大肠腺瘤、大肠癌组织中的表达及意义[J].黑龙江医药科学,2008,31(3):11-13.
[2] 杨福文,胡俊波,杨传永等大肠良恶性肿瘤中PTEN的蛋白表达及其临床意义[J].临床外科杂志,2004,11(7):415-417.
[3] Taniyama K, Goodison S, It o R, et al. PTEN expression is maint ained in sporadic colorectal tumors. [J].J Pathol,2001,194(3):341-348.
[4] 张姝翌 等.环氧合酶在结肠腺瘤性息肉及结肠癌组织中的表达[J].天津医科大学学报,2007.13(2):162-164.
[5] PLANCHON SM, WA ITE K A, ENG C. The nuclear affairs of PTEN[J].J Cell Sci,2008,121(3):249-253.
[6] Germain ME,Gagnon V,Mathieu I, et al. Akt regulates COX-2 mRNA and protein expression in mutated PTEN human endometrial cancer cells[J].Int J Oncol,2004,24(5):1311-1324.
论文作者:张晔
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第11期供稿
论文发表时间:2015/7/24
标签：大肠论文; 细胞论文; 肿瘤论文; 结肠论文; 腺瘤论文; 磷酸酶论文; 基因论文; 《医药前沿》2015年第11期供稿论文;