赵春深[1]2003年在《新型抗菌药利奈唑酮及其衍生物的合成研究》文中认为本文是关于新型抗菌药物利奈唑酮的合成工艺考察及其衍生物的设计合成研究。 本论文简述了各种抗菌药物的作用机制；详细介绍了新型抗菌药物利奈唑酮的作用机制和药理性质。重点研究了利奈唑酮的合成工艺。以吗啉和3,4-二氟硝基苯为起始原料，经七步反应，合成利奈唑酮，总收率为28.1％。 在对利奈唑酮类似物构效关系进行分析的基础上，设计合成了四个未见文献报道的目标化合物。利奈唑酮及其衍生物的结构已经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱得以确证。 目标化合物的抗菌活性实验正在进行之中。
卢诗超[2]2009年在《新型抗菌药利奈唑酮的汇聚式合成》文中研究表明20世纪90年代,随着革兰氏阳性菌交叉耐药性的出现,医药研究者面临着前所未有的挑战。问题的不断出现激发了人们对具有全新抑菌、杀菌作用机制的新型抗菌化合物研究的兴趣。明显地,新型抗菌药的研究和发展成为一种迫切需要。恶唑烷酮类化合物是一种新型的全合成抗菌药,具有全新的作用机制,主要通过抑制细菌蛋白的早期阶段。利奈唑酮作为恶唑烷酮类抗菌药的典型代表,2000年,通过了FDA的批准,成功在美国上市。本文尝试以汇聚式合成方法对恶唑烷酮类抗菌药的代表药物—利奈唑酮进行全合成。分别以2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊烷和3,4-二氟硝基苯为原料,合成两个中间体N-((2-氧代-1,3-二氧戊烷基)-4-甲基)乙酰胺和N-乙氧羰基-3-氟- 4-吗啉基苯胺,最后经两个中间体一步缩合得到目标化合物。目标产物利奈唑酮的总收率为14.3%。该方法解决了以前文献报导的线性合成中步骤长,收率低,实验条件苛刻等问题。具有原料廉价易得,操作方便,反应时间短,收率高等优点,适合工业化生产。本文所得关键中间体及目标产物的化学结构经核磁共振谱、红外光谱确证。
张存彦[3]2008年在《异恶唑衍生物的合成及其活性测试》文中研究指明当前,对抗耐药菌制剂的需求是一个全球性的问题。人们越来越关注具有多重耐药性的革兰氏阳性菌所导致的感染。具有多重耐药性的革兰氏阳性菌的菌种包括:耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)、耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis , MRSE)、耐万古霉素粪肠球菌(Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium, VREF)和耐青霉素与头孢菌素的肺炎链球菌。上述病原体直接影响医院和社区发病率和死亡率。恶唑烷酮类化合物是一类新型的具有良好发展前景的抗菌药,其代表药物是利奈唑酮(PNU-100766,商品名Zyvox)。近来,利奈唑酮在国外被用于治疗由革兰氏阳性菌所造成的感染。恶唑烷酮类化合物可以选择性的与50S核糖体亚基的23SRNA部分结合,阻止功能性的70S起始因子的形成,从而阻断蛋白质合成的初始阶段。鉴于其独特的作用机理,恶唑烷酮类抗菌剂很少与其它类抗菌剂产生交叉耐药性。有关恶唑烷酮类化合物构效关系研究的文献报道,异恶唑环是恶唑烷酮环的生物电子等排体之一。同时,含有异恶唑环的化合物中有些被用来开发作为除菌剂。根据拼合原理,本文合成了45个新化合物,并且对这些化合物药理活性进行了体外活性测试,其中有7个抑菌活性比较好的化合物。这几个化合物的体内抑菌活性还需要进行广泛测试,其药物代谢、药物毒理学方面的安全性问题还需要进一步的考察。
焦军平[4]2008年在《利奈唑酮及其类似物的合成研究》文中研究表明利奈唑酮是一种新型恶唑烷酮类抗菌药物,其结构新颖、作用机制独特,无交叉耐药性。对革兰氏阳性菌具有很好的抗菌作用。本文采用两条不同的合成路线合成出了利奈唑酮及其2个类似物,并用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和MS进行了表征。路线一采用苯甲醛作保护剂,使S-环氧氯丙烷氨解、酸化生成S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐,然后经乙酰化反应后,生成中间体(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺,再用N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯和中间体在催化剂叔丁醇锂存在下25℃反应生成利奈唑酮,总产率达到43.6%。通过正交实验对该方法恶唑烷酮环形成反应的条件进行了优化。路线二使S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐酰化后,进行脱氯反应,生成中间体S-3-乙酰胺基-1,2-环氧丙烷,然后中间体再和N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯反应生成利奈唑酮。文献报道该步反应要在-78℃进行,我们对其进行适当的改进,避免了采用低温条件下合成恶唑烷酮环,用二丁基二月桂酸锡作为催化剂,使S-3-乙酰胺基-1,2-环氧丙烷和N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯在150～160℃反应合成利奈唑酮,产率:65～70%。并根据实验结果,提出用该催化剂合成利奈唑酮的反应机理。在S-3-乙酰胺基-1,2-环氧丙烷的合成中,对脱氯剂的选择我们做了筛选实验,证明用有机碱叔丁醇钠脱氯,可以保证反应物的空间构型保持不变,能够顺利生成目标产物。
刘默, 刘颖, 刘登科[5]2006年在《恶唑烷酮类抗菌药的研究进展》文中提出恶唑烷酮类抗菌药是一类新型化学全合成抗菌药,具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。该类化合物的代表药物利奈唑酮对革兰氏阳性菌以及多重耐药的病原体抗菌活性较好,耐受性良好。本文综述了恶唑烷酮类抗菌药的作用机制、抗菌活性、构效关系及其国内外研究进展情况。
孟庆国[6]2001年在《利奈唑酮和3，5-取代新恶唑烷酮的合成研究及抗菌活性测定与叁环配能关键中间体的合成》文中指出近年来，各类抗生素与抗菌剂的耐药菌发展迅速，例如，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了困难，现有药物尚控制此等耐药菌感染，因而，寻找创新结构抗生素是当今医药工作者的首要任务。 利奈唑酮属新型全合成抗菌剂，具有独特的作用机理，它抑制细菌蛋白质合成的最早期阶段，而与一般抗生素不相同，主要抑制革兰氏阳性细菌(敏感和耐药)如 MRSA、MRSE、肠球菌、链球菌等，毒副作用小，口服易吸收。 设计了叁条合成路线，均成功地合成出利奈唑酮。第一种以文献合成方法为基础，对叁步反应进行了改进，第二种与第叁种合成方法迄今未见文献报道。第叁种合成方法收率与第一种方法接近，其特点是：反应时间短，操作简便、成本低。 为了寻找抗革兰氏阳性菌活性更强的新恶唑烷酮，并进行构效(SAR)关系研究，设计并成功合成出五个系列的3，5-取代恶唑烷酮新化合物。5-位取代基分别为：乙酰氨基甲基、樟脑酰亚胺甲基、丁二酰亚胺甲基、1，3，4-1氢-叁氮唑甲基及其它芳香杂环甲基，3′-位取代基分别为：3′-氟-4′-(4″-芳基哌嗪)苯基、3′-氟-4′-(4″-(非)取代哌啶)苯基、3′-取代(H，Cl，CF_3)-4′-吗啉苯基。 测定了28种新嚼唑烷酮化合物的抗菌活性，发现多数新嚼唑烷酮化合物具有很好的抗菌活性，大部分化合物MIC_(50)优于万古霉素4-250倍，优于舒他西林16-2000倍，优于环丙沙星32-2000倍，其中41、55、63、74、76对四种试验菌抗菌活性优于万古霉素等叁种对照药，比较MIC_(90)值，对四种耐药菌抗茵作用由于万古霉素2-250倍，优于舒他西林2-2000倍，优于环丙沙星32-2000倍。 构效关系(SAR)结果显示，苯环4′-位芳香哌嗪取代基，苯环3′-位氟、氢、氯取代，5-位乙酰氨基甲基、樟脑酰亚胺甲基取代，以上取代基有利于提高该类化合物抗革兰氏阳性菌活性，活性大小与5-位碳原子
孟庆国, 金洁, 刘浚[7]2002年在《恶唑烷酮类抗菌剂研究进展》文中研究说明口恶唑烷酮类抗菌剂为化学全合成抗菌剂 ,对G+ 菌具有很强的抑制作用 ,与其他抗生素无交叉耐药。该类抗菌剂作用机制独特 ,抑制细菌蛋白质合成的最早阶段 ,而其他抗生素抑制蛋白质合成的最后阶段。本文对该类抗菌剂的发现、发展、抗菌活性及构效关系进行了综述。
梁辉[8]2005年在《新型抗菌剂恶唑烷酮类化合物的设计、合成研究》文中研究说明细菌感染是人类最常见的感染性疾病之一，本文简述了抗菌药物的作用机制和研究发展趋势，简单介绍了恶唑烷酮类化合物的研究进展和抗菌机理，重点研究了新型恶唑烷酮类化合物的设计、合成。以利奈唑酮为先导化合物，在分析恶唑烷酮类化合物构效关系的基础上，保留恶唑烷酮母核和3位氟取代苯环的结构，对苯环4位进行结构修饰。参考本实验室前期合成恶唑烷酮母核的方法，以3，4—二氟硝基苯为起始原料，经亲核取代、硝基还原、低温环合、甲磺酰化、水解、酰化、曼尼希反应合成17个目标化合物。其结构经核磁共振氢谱、质谱、红外确证。
刘默, 刘颖, 刘登科[9]2007年在《改造结构 降低耐药》文中研究表明近年来，各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健康。例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，
潘成迟[10]2011年在《盐酸普拉格雷和利奈唑酮的合成》文中认为本论文工作包括两个部分：1.盐酸普拉格雷的合成。盐酸普拉格雷是一种口服抗血小板药物,主要应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。我们以环丙基羰基-2-氟苯基和2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐为原料,经溴代、缩合、乙酰化、成盐合成了盐酸普拉格雷。本论文对关键的缩合步骤进行了研究,优化条件后的产率为60.4%,明显高于已报道的文献值。我们还以4,5,6,7,-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐和α-环丙基羰基-2-氟苄溴为起始原料,经过缩合、氧化,成功合成并得到了普拉格雷,此路线未见文献报道。普拉格雷及中间体经氢谱验证,纯度由HPLC测定,目标化合物的总产率为37.7%。2.利奈唑酮的合成。嗯唑烷酮类化合物利奈唑酮是一种结构全新的化学全合成抗菌药,与其他抗菌药物无交叉耐药性,用于治疗菌血症、肺炎和综合性皮肤感染等疾病。本研究全面考察了利奈唑酮的合成路线,我们以3,4-二氟硝基苯为原料,(R)-环氧氯丙烷作手性源,经取代、还原、开环、环化、盖布瑞尔反应、胺解、乙酰化合成得到利奈唑酮,总产率高达24.3%。此路线避开了迭氮化合物,反应条件较温和,易于操作。利奈唑酮及中间体经氢谱验证,手性由旋光仪测定,目标化合物的总产率为24.3%。
参考文献：
[1]. 新型抗菌药利奈唑酮及其衍生物的合成研究[D]. 赵春深. 沈阳药科大学. 2003
[2]. 新型抗菌药利奈唑酮的汇聚式合成[D]. 卢诗超. 天津大学. 2009
[3]. 异恶唑衍生物的合成及其活性测试[D]. 张存彦. 天津大学. 2008
[4]. 利奈唑酮及其类似物的合成研究[D]. 焦军平. 西北大学. 2008
[5]. 恶唑烷酮类抗菌药的研究进展[C]. 刘默, 刘颖, 刘登科. 2006第六届中国药学会学术年会论文集. 2006
[6]. 利奈唑酮和3，5-取代新恶唑烷酮的合成研究及抗菌活性测定与叁环配能关键中间体的合成[D]. 孟庆国. 中国协和医科大学. 2001
[7]. 恶唑烷酮类抗菌剂研究进展[J]. 孟庆国, 金洁, 刘浚. 中国新药杂志. 2002
[8]. 新型抗菌剂恶唑烷酮类化合物的设计、合成研究[D]. 梁辉. 沈阳药科大学. 2005
[9]. 改造结构 降低耐药[N]. 刘默, 刘颖, 刘登科. 中国医药报. 2007
[10]. 盐酸普拉格雷和利奈唑酮的合成[D]. 潘成迟. 湖南师范大学. 2011