多西他赛及其制剂的研究进展论文_石 莉,杨红玉,杨祝仁,邓波(通讯作者),沙延淳,

多西他赛及其制剂的研究进展论文_石 莉,杨红玉,杨祝仁,邓波(通讯作者),沙延淳,

石 莉 杨红玉 杨祝仁 邓波(通讯作者) 沙延淳 李 乐

(辽宁省药物研究院 辽宁沈阳 110015)

【摘要】 多西他赛为一种紫杉烷类抗肿瘤药物,近年来在临床上应用取得了较大的进展,广泛用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗。但由于多西他赛水溶性差,传统的多西他赛制剂存在毒性大等问题,限制了临床应用。目前各种多西他赛纳米制剂如乳剂、脂质体、纳米粒、胶束等新型给药系统的研究成为近年来药剂学领域的研究热点。本文就近年来多西他赛制剂的研究情况进行综述。

【关键词】 多西他赛 抗肿瘤 乳剂 脂质体 纳米粒 胶束

【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085(2013)33-0085-02

多西他赛(Docetaxel,又名多西紫杉醇,商品名Taxotere?)是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物,再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物,被称为紫杉醇的第2代产品,其抗癌活性比紫杉醇稍高,对于紫杉醇耐药的细胞,其活性至少要比紫杉醇高5倍[1]。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N 末端的31个氨基酸残基及中段的217~231 氨基酸残基结合,增加微管微丝间的相互作用,显著稳定微管蛋白构象,致使细胞不能通过有丝分裂检查点,停止在有丝分裂G2/M 期结合点,形成稳定的非功能性微管束,达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。它是现有药物中治疗转移性乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物[2]。另有研究发现,多西他赛还能调节体内免疫功能,作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使TNF-α1、白介素-1(1L-1)、1L-2、1L-6、α干扰素(INF-α)以及INF-β的释放,从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。

鉴于多西他赛治疗肿瘤确切的疗效和广阔的市场前景,本文着重就近年来多西他赛的制剂研究情况进行综述。

1. 多西他赛上市剂型

目前多西他赛上市剂型仅为注射液,为黄色或棕黄色粘稠液体,规格有20mg,80mg。每瓶20mg注射液为将无水多西他赛20mg溶于Tween 80 0.5ml中制成(国内的产品规格是每ml含20mg多西他赛);每瓶80mg注射液为将无水多西他赛80mg溶于Tween 80 2ml中制成。溶剂为13% w/w的注射用乙醇水溶液。现有的注射液尚存在不能随取随用的问题,从冰箱取出后,需要在室温下放置5 min,加入溶剂振摇混合15秒后,还需要放置5 min消除产生的泡沫,稀释后的注射液应在4 h 内使用。其推荐给药方案为每3周1次,1小时静脉输注75 mg/m2。

该制剂存在的主要问题为:(1)溶剂的毒性和致敏性。(2)稀释后的不稳定性[3]。

2. 乳剂(Emulsion)

将多西他赛制成乳剂,可以克服普通注射剂中吐温80所产生的不良反应,增加药物的溶解度,提高药物稳定性并减少药物静脉注射后的刺激性与毒性,具有缓释和靶向的作用。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Gao等[4]以大豆油和三酰甘油为油相,泊洛沙姆188和大豆磷脂为表面活性剂制备可注射的多西他赛微乳。结果表明获得的微乳稳定性好,药物浓度高可达1g?L-1,且载药量增加不影响粒径,Zeta电位和药物的包封率;动物实验表明,制得的多西他赛微乳制剂可显著提高鼠的血浆药物浓度。

3. 脂质体(Liposome)

多西他赛用脂质体包裹后,可增加药物的溶解度,降低药物毒性,具有被动靶向性、缓释性;长循环脂质体可避免单核巨噬细胞吞噬,延长体内循环时间,提高药物稳定性。然而由于脂质体存在稳定性较差,药物泄露,生产工艺重复性差等问题,存在其局限性。Immordino 等采用薄膜分散法分别制备了多西他赛普通脂质体和长循环脂质体,在大鼠药动学实验中,长循环脂质体的消除半衰期约是普通脂质体的2.6倍,是普通注射液的12.7倍。

4. 纳米粒(Nanoparticles)

纳米粒目前多采用生物可降解材料作为载体,如:聚乳酸(PLA )、聚乳酸- 乙交酯(PLGA)、卵磷脂、两亲环糊精、壳聚糖、白蛋白等。Feng等以d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)为乳化剂,采用改良溶剂蒸发法制备了4 种可口服的多西紫杉醇纳米粒,粒径为201~333 nm,包封率为60.2%~83.4%(W/W)。Dhanikula等采用相转化法制备了含中链甘油三酯、磷脂和PEG 硬脂酸酯15的多西他赛脂质纳米粒,平均粒径为95nm。卢懿等制备了多西紫杉醇人血清白蛋白纳米粒,并建立了其中多西紫杉醇的含量测定方法。以人血清白蛋白制备的纳米粒(HSA-NP)常被作为血液中多种内源性及外源性配体、药物甚至反义寡核苷酸的良好载体。HSA-NP具有生物相容性、无抗原性、无刺激性、低毒性和可实现靶向递药等优势,是目前备受关注的一种新型药物传递系统。

5. 胶束(Micelles)

多西他赛胶束及混合胶束的研究主要围绕提高多西他赛溶解度,提高血药浓度,增加药效进行。Shin等制备的PEG-b-PLA聚合物胶束可显著增溶某种单一化疗药物,如紫杉醇、多西他赛、替拉替尼、依托泊苷,也可同时增加几种药物的溶解度便于临床治疗过程中的联合用药。另有稳定性研究表明,载2种或3种药的聚合物胶束,载药量和粒径基本不变,可稳定存放24h。鄢璐等合成pH敏感两亲性嵌段共聚物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(PEOz-PLA),采用薄膜分散法制备多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束。胶束在pH7.4释放介质中具有缓释作用;而在pH5.0条件下,释药明显加快,体现出PEOz-PLA胶束释药行为的pH敏感性,有利于增加抗肿瘤药物在靶区的浓度,提高药物疗效。邓意辉等制备了聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯-蛋黄卵磷脂混合胶束实现对多西紫杉醇的增溶,该混合胶束稳定性良好,稀释后稳定性大于24小时,远优于市售泰索帝。

除上述几种制剂外,多西他赛磁性微球、固体分散体、生物共轭物、主动靶向纳米制剂等也均有报道。随着越来越多的抗肿瘤药物纳米制剂被研制、开发、上市应用,更多新型多西他赛剂型也将被研制开发,能够进一步提高多西他赛的疗效、降低药物毒性,提高患者用药顺应性和提高生物利用度。多西他赛及其制剂必将为人类治疗肿瘤发挥更有效的作用。

参考文献

[1]Nicoletti MI,Colombo T ,Rossi C,et al . A taxane with oral bioavailability and potent antitumor activity[J]. Cancer Res,2000,60(15):842.

[2]Crown J,Leary M. The taxanes:an update[J]. Lancet,2000,355(15):1176.

[3]Thiesen J,Kr?mer I. Physico -chemical stability of docetaxel premix solution and docetaxel infusion solutions in PVC bags and polyolefine containers[J]. Pharm World Sci,1999,21(3):137.

[4]Gao K,Sun J,Liu K,et al. Preparation and characteriza-tion of a submicron lipid emulsion of docetaxel:submicron lipid emulsion of docetaxel[J]. Drug Dev Ind Pharm,2008,34(11):1227-1237.

论文作者:石 莉,杨红玉,杨祝仁,邓波(通讯作者),沙延淳,

论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第33期供稿

论文发表时间:2014-1-9

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