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摘要在急性冠脉综合征的药物治疗中，我们会经常发现氯吡格雷和奥美拉唑的联合应用，但是联用的治疗效果却低于各自单用的治疗效果。本文旨在探究两者联用的相互作用来解释上述原因，从而为临床更合理、安全、有效地使用药物提供指导。
关键词氯吡格雷；奥美拉唑；相互作用
在急性冠脉综合征的治疗中，我们可以发现氯吡格雷和阿司匹林几乎是必用的治疗药物，来抑制血小板的聚集。但是会出现胃肠道的不良反应，如胃肠道出血等。因此临床上会顺其自然地选用质子泵抑制剂来防治胃肠道出血的不良反应，奥美拉唑作为较常用的一种便作为了首选。在临床案例中，我们可以发现很多这样联用的案例，但是疗效往往不好，要么表现为胃肠道的出血在治疗数天才有疗效，要么表现为抗血小板的效果差于单用氯吡格雷。作为在临床上常用的联合用药且显示疗效反而降低，因此有必要探讨二者之间的相互作用，为临床更合理、有效用药提供参考。
1氯吡格雷
氯吡格雷是噻吩并吡啶类药物，为腺苷二磷酸受体拮抗剂，临床上主要用于治疗急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入术后患者的抗血小板药物。本药口服吸收快，食物对其无明显影响。吸收后进入血液，蛋白结合率高，作用于血小板ADP受体，抑制ADP与其受体结合，使之耦联的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，纤维蛋白不能与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，实现不可逆地抑制血小板的聚集。作为前体药物，必须在代谢酶的作用下才能发挥疗效，其中主要的代谢酶是CYP2C19，具有基因多态性。王雷等人通过采用限制性片段长度多态性PCR法对171例急性脑梗死患者进行CYP2C19基因多态性检测。结果发现，本组171例患者中野生型纯合子组、野生型基因与突变基因杂合子组、突变基因纯合子或杂合子组的血小板聚集率在第一天、第五天的比较中存在显著差异，在疗效方面具有统计学意义（P<0.05），其中野生型纯合子型（CYP2C19*1）的酶代谢作用强。突变基因型（CYP2C19*2与CYP2C19*3）酶代谢作用弱。最终代谢物通过肾脏和粪便排泄。
2奥美拉唑
奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂，抑制胃酸的分泌，临床上主要用于预防和治疗上消化道出血。本药口服吸收快，生物利用度为35%。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆进入血液循环与血浆蛋白结合率高达95%，游离型药物发挥药效，特异性地抑制壁细胞上的H-K-ATP酶，抑制H+泵入消化道从而减少胃酸的分泌。本药大部分在肝内经CYP2C19催化代谢，同时也会抑制CYP2C19的活性。最终大部分的代谢物随尿排出。
3相互作用
Ho等人进行了一个回顾性队列研究，对8205例ACS患者进行调查，这些患者均服用了氯吡格雷，其中5244例患者患者同时服用PPI，2961例患者没有服用过PPI。在随后的随访中发现因ACS死亡或者再次住院的患者，1561例合用PPI，615例未合用PPI，多因素分析结果（OR=1.25，95%CI：1.11-1.41）和分层分析（P<0.001）后发现，ACS再次住院和死亡的比例比单独使用氯吡格雷的比例都显著升高，其中奥美拉唑与雷贝拉唑与心血管事件的再发有一定的关联。另外，加拿大的一项病例对照研究结果也表明，急性心肌梗死后接受氯吡格雷治疗的患者同时使用PPI会增加心肌梗死再发的危险性。
这与氯吡格雷和奥美拉唑的作用机制有关。奥美拉唑作为PPI的一种，代谢酶主要是CYP2C19；氯吡格雷作为前体药物，其代谢酶也是CYP2C19，且必须经过代谢酶的作用才能生成有活性的物质发挥抗血小板的作用。两者相互竞争CYP2C19且奥美拉唑又是CYP2C19的抑制剂，使氯吡格雷的药物代谢动力学发生改变，转化为有活性的代谢产物速率减慢，药效减弱。同时由于两者的相互作用势必也会对奥美拉唑的疗效也有一定的影响。
4临床应用建议
氯吡格雷作为ACS和PCI术后的常用药物，常见不良反应为胃肠道出血，首选的就是PPI，而且大多数医生会联用最为常用的奥美拉唑。由上述两者的相互作用知会减弱氯吡格雷的疗效，我们应该尽量避免联合应用氯吡格雷和奥美拉唑，所以需要寻找PPI类的其它药物或者其它类防治胃肠道出血的药物。
Li教授等人进行体外实验来比较PPI（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑）对CYP2C19的抑制作用，用抑制常数来表示对该酶的抑制效力（抑制常数越小，对酶的抑制力越强）。结果表明，奥美拉唑Ki为2-6μM，具有强大的抑制作用；雷贝拉唑因为主要代谢途径是非酶降解形式，CYP2C19很少参与，对该酶的抑制作用比较小，但是代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有强的抑制作用；其中对CYP2C19抑制作用最小的是泮托拉唑，一方面是由于它对CYP450依赖性酶的亲和力低，另一方面是泮托拉唑存在Ⅱ相代谢途径，不容易发生药物代谢酶的竞争作用，减少了与氯吡格雷的相互作用。
因此，我们可以将奥美拉唑换成抑制效力低的泮托拉唑或雷贝拉唑。
参考文献：
[1]范明.氯吡格雷与奥美拉唑合用可能减弱抗血小板药效[J]。药学进展，2010，34（3）：139-139
[2]吴桂萍，李田昌，氯吡格雷研究的最新进展[J].临床荟萃,2006,21（7）：516-519
[3]王聪,周小波等.氯吡格雷抑制血小板活化的机制及临床应用中存在的问题[J].临床合理用药杂志,2015,（12）：171-173
[4]王雷,袁良津,唐向阳.CYP2C19基因多态性与急性脑梗死患者氯吡格雷疗效的相关性研究[J].临床神经病学杂志,2015,（2）:99-102
[5]肖洪斌,贾红.奥美拉唑治疗消化性溃疡的研究进展[J].中华现代临床医学杂志，2010,7（10）：874-876
[6]范鸣.氯吡格雷与奥美拉唑合用可能减弱抗血小板药效[J].药学进展，2010，34（3）：139-139
[7]HoPM,MaddoxTM,WangL,FihnSD,JesseRL,PetersonED,RumsfeldJS.Riskofadverseoutcomesassociatedwithconcomitantuseofclopidogrelandprotonpumpinhibitorsfollowingacutecoronarysyndrome.JAMA.2009,301(9):937-944.
[8]陈莲珍，杨昕.氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用探讨[J].临床药物治疗杂志，2009，7（3）：5-30
[9]JuurlinkDN,?GomesT,?KoDT,?SzmitkoPE,?AustinPC,?TuJV,?HenryDA,?KoppA,?MamdaniMM.A?population-based?study?ofthedrug?interaction?between?protonpump?inhibitorsandclopidogrel.CMAJ.?2009,180(7):713-718.
[10]LiXQ,?AnderssonTB,Ahlstr?mM,WeidolfL.Comparisonofinhibitoryeffectsoftheprotonpump-inhibitingdrugsomeprazole,esomeprazole,lansoprazole,pantoprazole,andrabeprazoleonhumancytochromeP450activities.DrugMetabDispos.2004,32(8):821-827
论文作者:葛佳佳 张君冬
论文发表刊物:《医师在线》2018年5月上第9期
论文发表时间:2018/8/16
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