曹凤娥（综述） 吴曙粤（审校）(通讯作者)
（广西医科大学附属南宁市第一人民医院 广西南宁 530022）
【摘要】 新生儿胆汁淤积症是目前儿童肝病就诊及住院的首位原因，延误治疗会引起不可逆的并发症，甚至死亡，早期发现和及时干预意义重大，脐血胆汁酸有望成为早期预测胆汁淤积症的指标，针对脐血高胆汁酸者进行干预，有可能在一定程度上降低新生儿胆汁淤积症的发生率、减轻其病情。
【关键词】胆汁酸 胆汁淤积症 新生儿
【中图分类号】R722 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0041-02
新生儿胆汁淤积症(neonatal cholestasis)是指新生儿因某种原因导致正常胆汁流减少,伴有直接胆红素增高而引起临床上以黄疸为主要表现的一种征候群。Iglesias(1999)把这种现象归为“婴儿不正常胆流,即三“B”征(Bad Baby Bile) [1]。由于主要和严重的症状多发生在婴儿期，在国内更多称为“婴儿胆汁淤积症”，以往称为新生儿肝炎，“婴儿肝炎综合征”，后又称为“婴儿肝病综合征”。婴儿期胆汁淤积是目前儿童肝病就诊及住院的首位原因，是婴儿期致死或致残的重要原因之一，及时诊治多能取得良好的结局，而延误治疗会引起不可逆的并发症，甚至死亡[2] [3]。早期发现和及时干预新生儿胆汁淤积症对于提高我国儿童的生存率和生活质量、减轻家庭经济负担、保持社会和谐具有十分重要的现实意义和紧迫性。
1 流行病学特点
胆汁淤积在婴幼儿并非常见疾病，其发病率为1／(2500～5000活产婴儿)，然而严重者可至肝功能衰竭甚至死亡。住院新生儿胆汁淤积总体发生率为0.731％[4]。
2 病因
新生儿内科最多见的胆汁淤积病因是肝炎和近期广泛应用的肠外静脉高营养的合并症,外科疾病则是先天性胆道闭锁[1]。在我国，感染是婴儿肝炎综合征的首要病因，48.1％～78.3％的婴儿肝炎综合征有HCMV感染的证据[5]。新近有报道新生儿梅毒占新生儿胆汁淤积总数的10.2％，是感染引起胆汁淤积的最主要病原，特别是在早产儿[4]。马来西亚报道前3位病因依次是特发性肝炎（63.43%）、胆道闭锁（35.24%）和先天性巨细胞病毒性肝炎（13.9%）[6]。
遗传因素在其发病中的作用越来越值得重视，如：进行性家族型肝内胆汁淤积症、Citrin 缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）等[7]。NICCD研究中已发现85ldel4、1638ins23及IVS6+5G>A突变为中国人SLC25Aj3基因的热点突变[8]，LDH、Lact（乳酸） 均有显著性增高[9]，半乳糖、瓜氨酸及长链酰基肉碱增高明显[10]。对患儿进行SLC25A13基因检测或Western Blot蛋白质分析可以确诊NICCD [11]。已有学者绘制中国的NICCD患儿地理分布图[12]。
3 临床表现与诊断
婴儿胆汁淤积的主要临床表现为[2][13][14][15]:(1)高结合胆红素血症,引起黄疸;常于生后45-60天后出现：(2)血清胆汁酸增加和γ-谷氨酰转氨酶(γ-GT)增高；;(3)粪便颜色改变;持续白便（>3次）具有高度特异性；(4)肝大和(或)质地异常;(5)脂溶性维生素吸收障碍;(6)胆汁性肝硬化,肝衰竭。
目前该病诊断尚无统一标准，参照国内外文献，符合以下两条标准之一者考虑胆汁淤积症：(1)临床不同程度的黄疸，尿色深黄而大便颜色变浅，总胆红素高于85μmol／L，且结合胆红素／总胆红素比值高于20％；(2)临床黄疸不明显，但血结合胆红素高于20μmol／L，和(或)血清总胆汁酸高于8.2μmol／L，和(或)谷氨酰转肽酶升高[3]。
4 发病机制
研究证明, 肝内胆汁淤积的主要原因是毛细胆管胆汁生成衰竭。
引起胆汁生成衰竭的机制有: (1)肝细胞膜结构、功能和酶的活性变化；(2)细胞骨架功能的完整性受破坏；(3)毛细胆管的通渗性改变； (4)胆管阻塞[13]。
5 胆汁酸（ＴＢＡ）在胆汁淤积诊治中的临床意义
5.1胆汁酸生理代谢
作为人类的胆汁中主要固体成分(85%)，胆汁酸在肝细胞内由胆固醇、经过11个步骤、至少需要15种酶参与代谢而成[14]。正常人从胆汁中分泌的胆汁酸，95％以上主要在回肠远端被重吸收。即通过肠肝循环，每天经粪便排出的胆汁酸仅为0.2～0.6g。毛细胆管胆汁的流量以及肝胆汁总量与胆汁酸的分泌速率成正比。因此，胆汁酸的摄取、转运和分泌对毛细胆管胆汁的形成具有重要作用[16]。
毛细胆管胆汁占日常胆汁总量的75%。毛细胆管通过胆汁酸盐输出泵将胆汁酸转运，从而防止肝细胞内有毒胆盐含量过高。毛细胆管表面的胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)基因通过依赖ATP将肝细胞内的胆盐分泌到毛细胆管中,是影响胆汁流量最重要的因素之一. BSEP基因多态性是胆汁淤积疾病的易感因素。十二指肠引流管收集的胆汁中总胆汁酸下降程度与肝功能损伤程度一致，对胆汁淤积的诊断和病情判断具有重要意义[17-18]。
ＴＢＡ肠肝循环的主要动力为肝细胞转运系统吸收ＴＢＡ并将其分泌入胆汁、缩胆囊素诱导胆囊收缩、小肠推进蠕动、回肠黏膜主动运输及血液由门静脉流入等。新合成及再循环的ＴＢＡ被分泌至胆管，防止肝内高浓度梯度胆汁淤积发生。当胆汁酸分泌、排泄发生障碍,即胆汁淤积时胆汁酸潴留或反流至体内,及由肠道吸收的胆酸减少,可反馈性地促使胆固醇转变为胆汁酸增加,均使血胆汁酸浓度升高,因此空腹血胆汁酸增高是诊断胆汁淤积的敏感指标[19]。
5.2对黄疸病因的研究支持胆汁酸水平对胆汁淤积诊断具有重要意义。
血清胆汁酸水平是唯一可同时反映肝脏分泌状态、肝脏合成与代谢及肝功能损害三方面的血清学指标。当肝细胞仅有轻微坏死时，血清总胆汁酸的升高常比其他检查更为灵敏。有研究指出，新生儿脐血总胆汁酸的浓度越高，新生儿黄疸的发生率越高、程度越重、消退越慢[20]。有文献报道生理性黄疸消退后TBA比消退前升高，高胆红素血症患儿经退黄治疗后仍存在胆汁淤积的情况，TBA的消退比TBL延迟[21]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆母乳性黄疸患儿TBA、GGT、ALP较正常组明显增高，迟发型均较早发型增高幅度更大[22]，患儿血清ＴＢｉｌ、ＴＢＡ及总胆固醇ＣＨＯ水平显著增高，且血清ＴＢｉｌ与ＴＢＡ 水平呈正相关关系[23]。表明母乳性黄疸患儿存在胆汁淤积，ＴＢＡ 水平与胆汁淤积水平密切相关。
5.3对妊娠期肝内胆汁淤积症( ICP)的研究证实母亲胆汁酸高与新生儿胆汁酸高、晚期新生儿黄疸具有较强相关性，新生儿脐血胆汁酸值有可能是一种有效的胆汁淤积预测指标。
胚胎发育早期其肝脏就有合成TBA的能力,且母儿间TBA可以经胎盘相互转运。正常妊娠胎儿TBA值高于母血,并通过胎盘从母体排泄,使母儿TBA处于动态平衡中,此平衡依赖母儿TBA正常代谢及胎盘有效运转[24]。正常新生儿脐血胆汁酸值呈偏态分布,以单侧95%分位值计算正常值在0-20μmol（10.087±5.469μmol）,明显高于健康成人(0-10μmol)[25]，提示新生儿脐血胆汁酸值在某种程度上反映了胎儿TBA水平。
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)孕妇血清中胆汁可明显增高，打破了母儿间的胆汁酸平衡,胎儿血液和羊水中TBA浓度升高[24]。高浓度的胆汁酸可以通过胎盘进入胎儿体内，破坏线粒体膜，产生氧自由基，ＡＴＰ产生下降，造成如代谢旺盛的肝脏器官功能减退，胆汁酸对肝细胞有毒性作用，可导致肝细胞死亡，肝功能损害，从而造成毛细胆管胆汁生成衰竭及肝内胆汁淤积。ICP组孕妇的胆汁酸水平及其晚期新生儿血清胆汁酸水平、血清胆红素水平增高，妊娠期内胆汁淤积症与晚期新生儿黄疸的发生率呈正相关[26]。
综上所述，胆汁中总胆汁酸下降程度对胆汁淤积的诊断和病情判断具有重要意义，空腹血胆汁酸增高是诊断胆汁淤积的敏感指标，脐血胆汁酸有望成为早期预测胆汁淤积症的指标，针对脐血高胆汁酸者进行干预，有可能在一定程度上降低新生儿胆汁淤积症的发生率、减轻其病情。
参考文献
[1]施诚仁.新生儿胆汁淤积症[J].临床儿科杂志,2001,91(4):214-216.
[2]朱启镕,王建设.婴儿胆汁淤积症的鉴别诊断思路[J].临床肝胆病杂志,2011,27(7):679-681+693.
[3]宋元宗,牛饲美晴,小林圭子,等.小儿胆汁淤积性肝病的病因学特征[J].中华儿科杂志,2009,47(8):624-627.
[4]王瑾,张蓉,安宁,等.新生儿胆汁淤积的临床特征和病因分析[J]. 中华医学杂志, 2012, 92(18): 1259-1263.
[5]赵瑞秋,管晓琴,罗子国,等.婴儿胆汁淤积性肝病肝组织病理学特征及其在病因诊断中的意义[J]. 中华肝脏病杂志, 2010, 18(9): 694-698.
[6]Way Seah Lee,Pei Fan Chai. Clinical Features Differentiating Biliary Atresia from Other Causes of NeonatalCholestasis[J]. Ann Acad Med Singapore , 2010, 39(8): 648-654.
[7]李常晓,王朝霞.婴儿肝内胆汁淤积易感基因的研究进展[J].临床肝胆病杂志,2011,27(7):694-699+708.
[8]邢雅智,邱文娟,叶军,等.Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床和SLC25A13基因突变的研究[J].中华医学遗传学杂志,2010,27(2):180-185.
[9]陈凤平,吴晓蔓.Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿血清生化指标的初步分析[J].临床检验杂志,2011,29(3):197-198.
[10]尹利芳,温鹏强,刘晓红,等.Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症患儿生化改变研究[J].中国优生与遗传杂志,2012,20(2):79-81.
[11]王建设,朱启镕.citrin缺陷病的诊治[J].临床肝胆病杂志,2011,27 (7):700-702.
[12]Song Y Z, Zhang Z H, Lin W X, et al. SLC25A13 Gene Analysis in Citrin Deficiency: Sixteen Novel Mutations in East Asian Patients, and the Mutation Distribution in a Large Pediatric Cohort in China. PloS one, 2013, 8(9).
[13]黄志华,刘艳.婴儿胆汁淤积症的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志,2009,24(7):481-484.
[14]董永绥.婴儿胆汁淤积的发病机制和诊断思路[J].中国实用儿科杂志,2008,23(1):1-3.
[15]Moyer V,Freese DK.Whitington PF,et a1. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants：recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, 39: 115-128.
[16]黄志华.胆汁成分检测对婴儿胆汁淤积诊断与鉴别诊断的意义[J].临床儿科杂志,2009,27(10):909-911.
[17]张建玲,董琛,舒赛男,黄志华.Citrin蛋白缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症胆汁成分分析[J].中国实用儿科杂志,2013:57-59.
[18]邓亚楠,王琳琳,唐清,陈秀奇,陈萍,单庆文,连淑君,云翔.胆盐输出泵基因V444A与特发性婴儿肝炎肝内胆汁淤积的关系[J].世界华人消化杂志,2011:45-50.
[19]林影,吴明昌,王慧欣,等.新生儿高未结合胆红素血症胆汁瘀积的检测[J].实用儿科临床杂志,2001,16(2):73-74.
[20]黃程,滕云,张爱莲,等.脐血总胆汁酸水平对新生儿黄疸发生及转归的影响[J].中外妇儿健康,2011,19(6):59.
[21]马启玲,陈光福,王玉芝,等.新生儿高胆红素血症患儿胆汁淤积状况分析[J].实用临床医药杂志,2011,14(3):80-81.
[22]曾华.母乳性黄疸与胆汁淤积的关系探讨[J].中国妇幼保健,2008,11(23):1499-1500..
[23]付纳新,徐建英,刘俊芬.母乳性黄疸患儿血清总胆红素和胆汁酸测定的临床意义[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2013:91-92.
[24]贺彤.妊娠期ICP母儿胆汁酸与新生儿脐动脉血气分析的研究[J].医学临床研究,2008,25(2):324-326.
[25]展富琴,冯建国,计雪强,等.140名新生儿脐血胆汁酸正常值[J].苏州医学院学报1998,18(2):194,1998,18(2):194.
[26]黄跃华.妊娠期内胆汁淤积症与晚期新生儿黄疸的关系[J].中外医疗,2013:89-90.
南宁市科学研究与技术开发计划项目（合同编号：20133179）
论文作者:曹凤娥（综述）,吴曙粤（审校）(通讯作者)
论文发表刊物:《医药前沿》2013年11月第32期供稿
论文发表时间:2014-1-3
标签：胆汁论文; 新生儿论文; 黄疸论文; 胆管论文; 血清论文; 胆红素论文; 婴儿论文; 《医药前沿》2013年11月第32期供稿论文;