（2贵州医科大学附属医院肾内科 贵州 贵阳 550004）
【摘要】 肾脏纤维化是由多种因素参与并诱导的几乎不可逆转损伤性改变，可发生、发展甚至恶性演变致肾功能衰竭，成为目前尤为关注的健康问题。上皮间充质转分化(EMT)是一种在病理状态下上皮细胞改变表型，逐渐向成纤维细胞转变的进程。EMT过程在肾脏纤维化中起到重要调控作用。钙黏蛋白是一组跨膜蛋白，在纤维化研究背景下，表现出不可忽视的作用。本文综述了钙黏蛋白在肾脏纤维化疾病中的作用及机制，并对钙黏蛋白作为潜在的治疗靶点进行了一定展望。
【关键词】 肾脏纤维化；上皮间充质转分化；钙粘蛋白
【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）05-0009-02
Research progress of cadherin in renal fibrosis
Gu Zeheng1,Zeng Jiashun2,Li Long2.
1 Guizhou Medical University,Guizhou,Guiyang 550004,China
2 Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University,Guiyang ,Guizhou 550004,China
【Abstract】Renal fibrosis is an almost irreversible injury that is involved and induced by a variety of factors. It can occur, develop, and even malignant evolution leading to renal failure, and has become a health concern that is currently of particular concern. Epithelial mesenchymal transition (EMT) is a process in which epithelial cells change their phenotype and gradually transform into fibroblasts under pathological conditions. The EMT process plays an important regulatory role in renal fibrosis. Cadherin is a group of transmembrane proteins that play a non-negligible role in the context of fibrosis research. This article reviews the role and mechanism of cadherin in renal fibrosis, and prospects for cadherin as a potential therapeutic target.
【Key words】Renal fibrosis;Epithelial mesenchymal transition;Cadherin
慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)表现为肾脏排泄功能逐渐退化，在中国患病率为10.8%[1]。当炎症等刺激因素持续存在时，肾脏受到多种因子诱导发生纤维化并逐渐发展至终末期肾病[2]。目前认为肾纤维化形成的分子机制主要分四个阶段：第一阶段是炎症损伤引发上皮细胞的活化和受损；第二阶段是促纤维化因子的释放；第三阶段是纤维化的形成，主要表现在基质蛋白合成增多、降解减少导致细胞外基质(ECM)在肾间质沉积；第四阶段是肾脏结构和功能受损，此阶段肾小管周围毛细血管堵塞、肾脏功能大幅降低。钙黏蛋白属于细胞粘附分子的一类，其家族与整合素家族、免疫球蛋白超家族以及选择素家族共同组成庞大的细胞粘附分子体系，主要区别在于不同构型性[3]。在EMT过程中，细胞间紧密连接和一些粘附因子表达下降，迁移能力得到上升，这与钙黏蛋白的表达变化有着紧密的联系。本文就钙粘蛋白在肾脏纤维化中的作用与机制做一综述。
1.肾纤维化的发展及调控机制
肾纤维化是以在肾间质部位的成纤维细胞大量增殖、活化，细胞外基质(ECM)大量分泌合成，异常沉积为特征的。肾间质成纤维细胞主要有三个来源：1）肾脏固有的间质成纤维细胞；2）循环而来的间充质细胞；3）肾小管上皮细胞间充质转分化(Epithelial Mesenchymal Transition,EMT)。上皮间充质转分化(EMT)是肾间质纤维化中一个重要的环节[4]，是指在病理情况下上皮细胞外环境改变，维持生理功能的多种细胞因子功能失去平衡，保持上皮细胞形态的基因和蛋白表达受到抑制，肌成纤维细胞表型的基因和蛋白表达上调，细胞失去其原有上皮特征转变为间充质表型。细胞失去离子及液体转运功能转变成重塑基质的肌成纤维细胞。Strutz等[5]在抗肾小管基底膜疾病的小鼠模型中证实了EMT参与了肾纤维化的发成与形成。EMT是一种有序的调节过程，包括四个关键步骤：1）上皮细胞失去粘附能力；2）α-SMA的表达及肌动蛋白的重组；3）肾小管基底膜破坏；4）细胞迁移和侵袭能力增强。上皮细胞之间通过各种细胞粘附因子（如E-钙黏蛋白 E-Cadherin）形成整齐的排列一致的片状结构，在上皮细胞层之下，基底膜将上皮细胞牢牢地与基质表面结合在一起，以维持上皮细胞层的顶端-基底端极性。EMT发生时，E-钙黏蛋白的表达量减少，并伴随着细胞间紧密连接蛋白和细胞角蛋白的减少。与此同时间充质细胞的多种标志物表达量增加，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)等。细胞间粘附连接的丧失引发了细胞骨架结构的重组，成为纺锤形态，这些新产生的成纤维细胞侵蚀原本基底膜上的细胞基质，并向邻近组织迁移，激活并刺激EMT发生的有许多细胞通路，如生长转化因子β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)等。许多信号通路是具有组织或细胞特异性的，在某个特定组织中起到关键作用，这可能与细胞状态、细胞微环境以及其敏感性有关。
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2.钙粘蛋白与肾脏纤维化
钙黏蛋白家族种类繁多，包括经典钙黏蛋白、非经典钙黏蛋白、原钙黏蛋白、桥粒钙黏素及钙黏蛋白相关信号蛋白。其中，经典钙黏蛋白又包括Ⅰ型和Ⅱ型钙黏蛋白。经典钙黏蛋白包含EC1-5在内的5个串联重复细胞外结构域，只有当这些结构域形成棒状结构时，Ca2+通道通过域间相互作用稳定拓展该结构发挥生物学效应。I型钙粘蛋白的胞外域晶体结构揭示了EC1结构域的相互作用形成在对称二聚体中的重要意义。来自同种细胞的钙粘蛋白EC1结构域中位置2（Trp2）的保守色氨酸插入来自相对细胞的钙粘蛋白的EC1结构域的疏水口袋中，反之亦然，这种相互作用导致双重对称的球窝交互。不同于I型钙粘蛋白中所见的单个保守的Trp，包括钙粘蛋白-11在内的Ⅱ型钙粘蛋白在其EC1结构域中具有两个保守的Trp残基。晶体结构显示，Trp2和Trp4两个残基插入到伴侣钙粘蛋白的大疏水口袋中，揭示了Ⅱ型钙粘蛋白的钙粘蛋白同源粘附机制。在胚胎发生进程中，钙粘蛋白通过调节上皮间质转分化（EMT），在一定程度上决定细胞分化、形态发生、迁移和侵袭，同时也参与到创面恢复、组织改塑、纤维化及癌症发展等方面[6]。E-钙黏蛋白在上皮细胞上表达，而其他钙粘蛋白则在包括成纤维细胞在内在间充质细胞上表达，钙粘蛋白表达模式的改变是恶性细胞表型的重要决定因素[7]。1989年，Behren最先发现细胞去分化和获得高侵袭性的关键在于E-钙黏蛋白黏附功能丧失，因此可推论E-钙黏蛋白的表达变化在肾小管上皮细胞转分化以及肾纤维化中起到了重要作用。?ivoti? M等[8]在NCAM/FGFR1信号传导的调节抑制人近端肾小管上皮细胞中的EMT程序中证明，与E-钙黏蛋白表达降低相反的是，间充质标记物N-钙黏蛋白表达升高。Craciun?FL等[9]在叶酸诱导的肾病小鼠模型中使用RNA测序，确定了10个包括钙黏蛋白11在内的预测肾纤维化发展基因，这10个基因的mRNA表达随着肾纤维化的严重性增加而增加，具体相关性仍在进一步探寻中。上述表明，多种钙粘蛋白与肾纤维化或纤维化过程中的上皮间充质转分化进程存在着紧密的联系。钙粘蛋白的表达状况在这些病症中发生上升或下调，有可能在一定程度上对肾纤维化过程起到调控作用。
3.小结
肾脏纤维化，一个慢性肾病多会经历的病理过程，虽然肾纤维化在临床中十分常见，但是暂时还没有特效的药物能够逆转纤维化过程。在理论研究领域中，抑制EMT过程可以作为一个治疗纤维化的思路，也有一些药物能够有效抑制纤维化过程，如骨形态发生蛋白-7（BMP-7）和肝细胞生长因子（HGF）[10]等。但是这些药物单体都是一些细胞因子，运用在临床中的成本较高，推广开来有一定难度。抑制氧化应激、炎症介质产生也是一个可以实行的方案，但是整体将其抑制，特异性不强，副作用较大。钙粘蛋白若作为药物靶点，能够针对于肾脏，发挥出一定的靶向作用，减少对其他器官组织的损伤。根据上述钙粘蛋白与肾脏纤维化之间的实验研究，钙粘蛋白很有可能在纤维化疾病过程中起到调节EMT进程的作用。钙粘蛋白很有可能成为一个很有潜力、研究价值很高的治疗靶点。本文对钙粘蛋白与肾纤维化疾病之间的关系以及在调控纤维化过程中的作用机制进行了综述，并对钙粘蛋白作为药物靶点调节纤维化病程做出了一定的展望，为今后肾纤维化的临床治疗提供了一个新的思路。
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论文作者:顾泽珩1,曾家顺2,李龙2
论文发表刊物:《医药前沿》2019年5期
论文发表时间:2019/4/17
标签：蛋白论文; 细胞论文; 肾脏论文; 上皮细胞论文; 结构论文; 肾小管论文; 基质论文; 《医药前沿》2019年5期论文;