王永伟[1]2007年在《ALAD基因多态性与铅毒性遗传易感性关系的研究》文中提出研究目的目前对铅中毒的研究已达到基因水平。大量研究显示，铅对不同基因型的个体产生的毒效应存在着差异。δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶(5-amiolevulinic acid dehydratase，ALAD，EC4．2．1．24)的基因有两个ALAD1和ALAD2，位于染色体9q34，长约16kbp。两等位基因决定叁种同工酶：ALAD1-1、ALAD1-2和ALAD2-2。它们的表现生物学功能相似，但所带的电荷不同，影响到铅的毒物代谢动力学。此次研究旨在对接铅的人群基因多态性进行研究，寻找铅毒性的遗传易感性因素，为铅中毒的发病机制提供更好的遗传学背景资料，以便早期识别易感人群，为铅中毒的病人进行个体化治疗及其采取针对性健康教育增加新的依据。材料与方法：用整群抽样的方法，抽取中国西南地区某钢铁有限责任公司的炉前铅作业工人，共201人，其中男性146人，女性55人，全部为汉族。进行现场劳动卫生学调查，采用问卷调查铅接触工人的一般情况和自觉症状，内科体检其健康状况，并收集201份外周静脉血样，检测铅的接触生物标志物(血铅、ALA、ZPP)、效应标志物(BUN、血肌酐、NAG)和血清钙。采用实时定量PCR荧光(RT-PCR)技术检测的方法对ALAD基因进行基因型分析。根据基因分型结果，将铅接触工人分为ALAD1-1、ALAD1-2和ALAD2-2基因型组，并进行比较研究，探讨ALAD基因多态性与铅毒性易感性关系。结果：(1)研究发现201名铅接触工人中ALAD1-1基因型有178人(88．56％)，ALAD1-2基因型有23人(11．44％)，未发现ALAD2-2基因型。等位基因ALAD1-1和ALAD1-2的频率分别为94．28％和5．72％。各基因型的分布频率符合遗传学的Hardy-Weinberg平衡(P＞0．05)。突变位点位于9号染色体上9q33．1。位于ALAD基因4外显子的第13位，密码子G→C突变(氨基酸K59N突变)。(2)人口学特征和行为生活方式研究显示：ALAD1-1组学历构成高于ALAD1-2组(P＜0．05)；ALAD1-2组饮酒习惯、吸烟量、口服维生素D及口服钙片占的比例和吸烟率均高于ALAD1-1组(P＜0．01)(3)工人健康状况：ALAD1-2基因型组人群头痛、失眠、记忆力下降、恶心、腹痛、腹泻及呕吐等症状的发生率均高于ALAD1-1基因型组人群(P＜0．05，P＜0．01)。而ALAD1-2基因型人群按工龄分组，10年以上组与10年以下组比较，这些主要自觉症状的发生率均未发现存在差异(P＞0．05)。(4)症状记分分析：ALAD1-2基因型组精神神经症状计分和消化道症状计分均高于ALAD1-1基因型组(P＜0．01)。(5)不同ALAD基因型血铅状况研究：发现携带ALAD1-2基因型的铅接触工人血铅水平(3．03±0．60gmol／L)高于携带ALAD1-1基因型工人血铅水平(2．30±0．75μmol／L)(P＜0．01)。(6)血ZPP、血铅浓度和ALAD基因型间进行线性相关分析。结果表明：ZPP与血铅具有较强的相关性(R~2=0．62)。按ALAD基因型分层，ALAD1-1基因型线性模型的斜率为3．02(P＜0．01)，而ALAD1-2基因型线性模型的斜率为1．42(P＜0．01)。(7)以血铅水平1．50μmol／L为界，考察高铅组和低铅组ALAD基因型分布，发现高血铅组ALAD1-2基因型的分布比例(13．2％)大于低血铅组ALAD1-2基因行分布比例(0．0％)(P＜0．05)。进一步以血铅水平1．50μmol／L为界，对血铅水平用Logistic回归模型分析，结果显示：ALAD1-2基因型与血铅水平的联系强度是ALAD1-1基因型的7倍(95％CI：1．93～25．59)(P＜0．01)。(8)多元线性回归分析ALAD基因型对血铅浓度的影响。结果发现：性别(β=0．267，P＜0．05)，吸烟状况(β=0．220，P＜0．05)，血钙水平(β=0．130，P＜0．05)，ALAD基因(β=0．181，P＜0．01)是都是血铅水平的正性因子；经常参加锻炼情况(β=-0．254，P＜0．01)是血铅水平的负性因子。(9)肾功标志物研究发现，ALAD1-1基因型组人群的BUN、CCr及NAG水平高于ALAD1-2基因型组，而血清肌酐前者低于后者，经t检验，血肌酐水平和CCr差异有统计学意义(P＜0．05)，BUN和NAG水平两组间差异无统计学意义(P＞0．05)。相关分析发现：BUN与年龄、血铅呈正相关，与ALAD基因型相关强度不明显；CCr与铅龄、饮酒、口服维生素D及BMI呈正相关；NAG只与血铅呈正相关；血清肌酐与年龄、血铅呈正相关。多元线性回归发现：LogPbB是CCr的负性因子(β_(标化)=-0．366，P＜0．01)，则是NAG和BUN的正性因子(β_(标化)=0．498，P＜0．01；β_(标化)=0．305，P＜0．01)；饮酒是CCr的正性因子(β_(标化)=0．197，P＜0．01)，则是血肌酐和BUN的负性因子(β_(标化)=-0．201，P＜0．05；β_(标化)=-0．160，P＜0．05)；BMI只是CCr的正性因子(β_(标化)=0．529，P＜0．01)。(10)铅接触工人血压状况分析发现：不同ALAD基因型组工人的收缩压或舒张压水平几乎接近(P＞0．05)；仅有ALAD1-1基因型组工人的脉搏高于ALAD1-2基因型组(P＜0．05)。对血压多元线性回归发现，只有年龄既是收缩压的正预测性因子(β=0．21，P＜0．01)，同时也是舒张压的正预测性因子(β=0．15，P＜0．05)，而工龄成为舒张压的负性因子(β=-0．27，P＜0．05)。结论：①本次研究对象为中国西南地区铅接触工人，ALAD1-1基因型分布为88．56％，ALAD1-2基因型为11．44％，未能检测到ALAD2-2基因型。等位基因ALAD-1和ALAD-2的频率分别为0．9428和0．0572，基因型的分布频率符合遗传学的Hardy-Weinberg平衡(P＞0．05)，同以往报道的中国汉族人群基因分布相似。②本次研究ALAD基因突变位点位于9号染色体上9q33．1(9号染色体上3区3带1亚带)，位于ALAD基因4外显子的第13位，以前报道的9q34可能不够精确；密码子G→C突变(氨基酸K59N突变)，与以前报道的ALAD-2氨基酸序列第59残基带的赖氨酸(Lys)被天冬酰胺酸(Asp)取代(K59N突变)是同一位置。③ALAD1-2组饮酒习惯(是)、吸烟量、口服维生素D(否)及口服钙片(否)占的比例和吸烟率均高于ALAD1-1组(P＜0．01)。说明有必要对ALAD1-2组人群采取针对性干预措施以有效降低铅的摄入。为对进一步工作场所健康教育研究提供信息。④ALAD1-2基因型组人群头痛、失眠症状发生率均高于ALAD1-1基因型组人群(P＜0．05，P＜0．01)。提示在相同铅接触的条件下，ALAD1-2基因型的人群更易出现铅中毒的症状。而ALAD1-2基因型组人群按工龄分组，10年以上组与10年以下组比较，这些主要自觉症状的发生率均未发现存在差异。提示ALAD1-2基因型人群自觉症状可能出现较早又相对稳定。⑤ALAD1-2基因型组人群精神神经症状计分和消化道症状计分均高于ALAD1-1基因型组(P＜0．01)。提示应采取相应有效防护措施，积极促进机体从亚健康状态向健康状态发展。⑥ALAD1-2基因型组人群血铅水平高于ALAD1-1基因型组人群(P＜0．01)；多元线性回归分析，在相同铅接触条件下ALAD1-2基因型可升高血铅0．181μmol／L，提示ALAD基因多态性可调节血铅水平，从而影响血铅的分布代谢。⑦ALAD1-1基因型组人群血清钙高于ALAD1-2基因型组，血钙低的个体的血铅水平高(β=0．126，P＜0．05)；口服钙片可以有效降低血铅浓度，都提示钙可与铅发生竞争性抑制，可能预防发生ALAD1-2基因型个体铅中毒。⑧此次研究发现，ALAD1-1基因型组的CCr水平高于ALAD1-2基因型组(P＜0．05)，血清肌酐前者低于后者(P＜0．05)，表明编码ALAD酶的基因可能是铅暴露水平对肾功能损害的潜在性影响因素之一。血铅是BUN和NAG的正性因子，影响肾脏功能；但交互作分析用发现，血铅和ALAD1-2基因则是肾功的负性因子。都说明ALAD-2等位基因可能缓解了铅肾毒性急性作用。⑨发现不同ALAD基因型组人群的收缩压或舒张压水平几乎接近(P＞0．05)；只有ALAD1-1基因型组人群的脉搏高于ALAD1-2基因型组(P＜0．05)。⑩不同ALAD基因型铅中毒的机制、临床表现和治疗反应可能存在差异。由于ALAD1-2基因型组人群相对于ALAD1-1基因型组人群血铅水平较高，可能原因是：ALAD2酶与铅结合的较为牢固，延长了血铅在血液中潴留的时间，延缓了铅的急性毒性作用，可能成为铅致肾毒急性毒性的一个保护性因素，但同时生物蓄积也增加铅对其他脏器的慢性毒性作用风险，有必要进行深入研究，为进一步揭示铅对人体的危害、保护工人健康及个体化治疗提供科学依据。
高艾[2]2004年在《ALAD基因多态性与铅毒性易感性关系的研究》文中提出目的 1探讨ALAD基因多态性与铅的神经毒性、肾毒性和血液毒性的易感性关系。2探讨环境因素与基因的交互作用对铅毒性效应的影响。方法 选择某蓄电池厂无铅中毒史的135名工人作为职业铅接触组和101名在校学生作为环境铅接触组： 1测试其血铅水平、尿ALA、神经行为和肾功能指标。2采用多聚酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法分析其ALAD基因多态性。结果 1职业铅接触组（血铅平均为42.17μg/dl）的消极情感和积极情感与环境铅接触组（血铅平均为12.59μg/dl）相比均有显着性改变；职业铅接触组血铅、尿ALA、尿TP、尿NAG测定值均明显高于环境铅接触组（P<0.01）。血铅与尿NAG及尿ALA均存在剂量效应关系，且随着血铅浓度的增加，尿NAG活性和尿ALA的含量逐渐增高。2职业铅接触组ALAD1-1基因频率93.3%、ALAD1-2基因频率6.7%，环境铅接触组ALAD1-1基因频率93.1%、ALAD1-2基因频率6.9%，未发现ALAD2-2纯合子，两组ALAD基因频率无统计学差异。ALAD基因在汉族人群中存在多态性，ALAD1等位基因频率96.61%、ALAD2等位基因频率3.39%。ALAD等位基因分布遵循Hardy-Weinberg平衡定律（χ2=0.31，P=0.80）。3职业铅接触组ALAD1-2基因型血铅、尿ALA、尿β2-MG、尿NAG含量及数字倒序(DSPF)得分均高于ALAD1-1基因型，差异显着。ALAD1-2基因型消极情感状态得分低于ALAD1-1基因型，积极情感状态得分高于ALAD1-1基因型，但差异不显着。而环境铅接触组不同ALAD基因型间血铅、尿ALA、肾功能、POMS及神经行为各指标比较无统计学差异。4不同ALAD基因型间血铅与尿NAG存在线性量效关系，且ALAD2基因型对血铅与尿NAG线性量效关系影响大。5血铅与ALAD基因交互作用对肾毒性效应指标U-NAG（P=0.018）和β2-MG（P=0.005）有显着影响。结论 1铅接触可引起神经行为、血液卟啉代谢和肾功能的损害。血铅可代表机体的铅负荷水平，一定程度上反映铅接触引起的神经系统、血液系统和肾功能的改变。2 ALAD基因在汉族人群中存在多态性，ALAD1等位基因频率96.61%、ALAD2等位基因频率3.39%。ALAD等位基因分布遵循Hardy-Weinberg平衡定律。3 ALAD基因是铅毒性的一个
黄瑞雪, 黄德群[3]2004年在《δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶基因多态性与铅毒性的遗传易感性》文中认为δ 氨基 γ 酮戊酸脱水酶 (ALAD)是参与血红素生物合成的关键酶之一 ,可催化两分子的δ 氨基 γ 酮戊酸(ALA)聚合成卟胆原 (PBG)。有研究表明 ,ALAD基因多态性与铅中毒的易感性相关 ,分布存在种族差异 ,其等位基因ALAD1个体骨铅含量高 ,ALAD2个体血铅值较高。本文综述ALAD基因多态性与铅中毒易感性的研究进展
王永伟, 杨跃林, 兰亚佳, 夏庆杰, 韩吉平[4]2008年在《ALAD基因多态性与铅毒性遗传易感性关系的研究》文中进行了进一步梳理目的探讨δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶基因(ALAD)G177C多态性与中国西南地区汉族人群铅中毒遗传易感性的相关性。方法采用随机整群抽样的方法抽取铅作业工人201名为研究对象。采集外周静脉血,检测血铅和锌原卟啉(ZPP)水平,采用实时定量-聚合酶链反应和测序的方法分析和验证ALAD基因G177C多态性,对ALAD基因G177C多态性与血铅、ZPP水平进行多元线性回归分析。结果201名铅接触工人中ALAD1-1基因型G/G有178人(88.56%),ALAD1-2基因型G/C有23人(11.44%),未发现ALAD2-2基因型(C/C)。等位基因ALAD-1和ALAD-2的频率分别为94.28%和5.72%。各基因型的分布频率符合遗传学的Hardy-Weinberg平衡。ALAD1-2基因型组血铅水平高于ALAD1-1基因型组(P<0.01),而ZPP水平低于ALAD1-1基因型组(P<0.01)。以血铅水平1.50μmol/L为界,高铅组ALAD1-2基因型的比例(13.2%)大于低铅组(0%,P<0.05)。ALAD1-2基因型(β=0.181,P<0.01)、吸烟习惯(β=0.214,P<0.05)和血钙(β=0.126,P<0.05)是血铅水平的正性因子。而经常参加锻炼(β=-0.277,P<0.01)为血铅水平负性因子。结论中国西南地区汉族人群在相同铅暴露情况下,与ALAD1-1基因型相比,ALAD1-2基因型个体有较高血铅、较低的ZPP水平,提示ALAD1-2基因型可改变铅的毒代动力学,即ALAD1-2基因型的个体对铅的血液毒性更具有易感性。
张加生[5]2016年在《铅暴露儿童ALAD基因多态性及血铅对血ALA水平的相关研究》文中研究指明[目的]了解某铅污染地区儿童BPb与ALA-P水平关系；比较不同ALAD基因亚型及BPb对ALA-P水平的影响,为更深入研究ALAD基因多态性、BPb、 ALA-P关系提供线索。[方法]本研究采用横断面研究,对云南省某铅污染地区就学的282名(男160,女122)7-9岁儿童基本信息进行收集；根据2006中国卫生部《儿童高铅血症和铅中毒分级和处理原则(试行)》,将研究对象分为对照组(BPb<10μg/dL).暴露组(BPb≥10μg/dL)；根据ALAD基因多态性分析结果将铅暴露儿童进行分组,分为ALAD11基因型组与ALAD 12/22基因型组两组人群进行研究；对所有研究对象采集静脉血进行BPb、ALA-P和ALAD基因多态性检测。[结果]1铅暴露儿童BPb水平中位数为7.12±10.72 μg/dL(2.5-53.1μg/dL), ALA-P水平算数均值为5.94±3.05 μg/L (1.2-46.6 pg/L)2暴露组ALA-P水平(6.27±2.07 gg/L)高于对照组(5.54±1.65μg/L)差异有统计学差异P<0.05。3ALAD11基因型占92.91%,ALAD 12/22占7.09%,未发现ALAD22基因型,等位基因ALAD1和ALAD2的频率分别为96.45%和3.55%。符合Hardy-Weinberg平衡。4在检测的282名铅暴露儿童ALAD基因型中,男性160名,女性122名,平均年龄(8.06±1.12)岁,年龄范围(9-12)岁。经χ2/t检验不同ALAD基因亚型铅暴露儿童性别、年龄差异没有统计学意义。5根据Spearman相关分析,铅暴露儿童BPb和ALA-P水平呈正相关rs=0.181, P<0.05; ALAD11基因型铅暴露儿童BPb与ALA-P水平呈正相关rs=0.201, P<0.05; ALAD12基因型铅暴露儿童BPb与ALA-P水平无相关性P>0.05。6ALAD11基因铅暴露儿童BPb水平(7.09±0.32μg/dL)高于ALAD12基因型儿童(5.79±5.31μg/dL),没有统计学差异P>0.05。对照组ALAD11基因铅暴露儿童BPb水平(5.614±2.45μg/dL)高于ALAD12基因型儿童(5.43±1.37μg/dL),没有统计学差异P>0.05。暴露组ALAD12基因铅暴露儿童BPb水平(20.07±12.33高于ALAD11基因型儿童(17.05±17.35μg/dL),没有统计学差异P>0.05。7A LAD11基因型铅暴露儿童ALA-P水平(5.97±3.14μg/dL)高于ALAD12基因型儿童(5.43±1.61μg/dL),差异没有统计学差异P>0.05；对照组ALAD11基因型铅暴露儿童ALA-P水平(5.33±1.72 μg/L)高于ALAD12基因型儿童(5.26±2.63μg/L,差异没有统计学差异P>0.05；暴露组ALAD11基因型铅暴露儿童ALA-P水平(6.22±2.15μg/L)高于ALAD12基因型(4.73±1.02μg/L),差异有统计学差异P<0.05。8多元线性回归分析,结果显示,BPb是ALA-P的主要影响因素(p=0.052,P=0.007)。[结论]1铅暴露儿童BPb与ALA-P水平呈正相关,P<0.05。经多元线性回归分析显示,BPb是ALA-P的主要影响因素。提示,铅暴露儿童体内ALA-P水平主要受血铅水平影响。2未发现ALAD基因多态性与环境铅暴露儿童体内BPb水平有关。3环境高水平铅暴露儿童中,ALAD11基因型个体ALA-P水平高于ALAD12基因型个体。提示,ALAD基因多态性作为易感性生物标志物,可能作为环境高暴露儿童体内高ALA水平的筛选指标。
闫娟[6]2007年在《维生素D受体基因多态性与铅毒性的关联性研究》文中研究说明研究目的：铅中毒目前仍是公共卫生学方面的难题之一。接铅会引起多器官、多系统的损害，在相同的接触水平下，不同的个体对铅毒性的易感性不尽相同，提示可能是个体在遗传学角度上的差异所致。维生素D受体(VDR)广泛分布于体内各组织细胞中，其在体内的主要生物学作用是介导维生素D在体内钙、磷的吸收代谢。因铅和钙在体内的代谢非常相似且相互影响，理论上推测VDR基因多态性可能会影响机体铅的负荷和毒性。此次研究目的在于探讨VDR基因型与铅毒性的关系，并对引起效应指标发生变化的血铅水平的参考剂量做进一步探讨，以便为铅中毒从分子水平进行防治提供理论依据。对象与方法：整群抽取成都市郊区某炼铁厂接铅1年以上的作业人员，排除了在铅作业前患有高血压、心脏病、糖尿病、肿瘤和严重精神疾患者，共112人(均为男性)纳入此次研究。采用问卷调查的方法对接铅工人的一般情况、自觉症状及内科情况进行调查，并收集接铅工人血样和尿样各112份，并检测血铅、尿铅、尿ALA、血红蛋白和血清钙水平，所采血样用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)方法进行VDR基因型分析，根据基因型结果将接铅工人进行分组，研究VDR基因多态性与铅毒性的相关关系。结果：1.VDR基因型分析：研究的112名接铅工人中，99人(88.4％)为VDR-bb型，10人(8.9％)为VDR-Bb型，3人(2.7％)为VDR-BB型。等位基因VDR-b的频率为0.929，VDR-B的频率为0.071。2．接铅工人自觉症状分析：接铅工人出现乏力、四肢酸痛、记忆力下降、失眠、多梦自觉症状较明显，VDR-bb基因型与VDR -BB／Bb基因型工人的自觉症状发生率顺次基本相同。3．两基因型组工人的收缩压、舒张压、脉搏和体质指数(BMI)差异均无统计学意义，但研究两基因型组工人血铅与收缩压的剂量-反应关系时发现：VDR-BB／Bb基因型工人收缩压的基准剂量(BMDL)小于VDR-bb基因型工人的BMDL。4．两基因型组接铅工人血铅、尿铅、尿ALA的差异：VDR-Bb／BB基因型工人的血铅值高于VDR-bb基因型工人(P＜0.05)。但两组的尿铅和尿ALA差别未见统计学意义。但VDR-Bb／BB基因型工人血铅-尿铅、血铅-尿ALA的关联度均高于VDR-bb基因型工人。5．VDR基因多态性与血铅关系的meta分析结果也显示VDR-Bb／BB型者的血铅值高于VDR-bb基因型者的血铅值(P＜0.05)。6．VDR-Bb／BB基因型工人的血清钙水平低于VDR-bb型工人的血清钙水平(P＜0.05)。7．VDR-bb基因型与VDR-Bb／BB基因型接铅工人的血红蛋白含量差异无统计学意义。但对两基因型组的血铅-血红蛋白剂量-反应关系研究发现，VDR-BB／Bb基因型工人血红蛋白的BMDL小于VDR-bb基因型工人的BMDL。结论：1．VDR基因型分析结果频率符合Hardy-weinberg平衡且和国内有关研究频率类似，但不同民族和地域间的差异较大。2．VDR-B等位基因可能是影响铅易感性的因素之一，但也有可能是VDR中多个位点的多态性共同作用的结果，应对多基因、多位点的多态性方面进行较全面的研究。3．血铅与血清钙、血红蛋白水平呈负相关，且VDR-Bb／BB基因型工人的血铅-血清钙，血铅-血红蛋白的相关系数和BMDL均低于VDR-bb基因型工人，提示具有VDR-B等位基因的个体比VDR-bb型个体对铅较易感。4．基准剂量研究发现，能致使铅对机体产生损伤的参考剂量水平均低于法定接触限值，若从基因水平进行分组发现，VDR-BB／Bb基因型个体的基准剂量更低，此结果指示在制定接触限值时可以从分子水平考虑。
孙品[7]2004年在《ALAD基因多态性与铅毒性关系的研究》文中指出研究目的:长期接触铅可导致机体多种器官组织出现明显的不良效应。铅中毒仍是当前严重的公共卫生学难题。在相同铅接触条件下,部分个体对铅毒性更敏感,表明个体间存在铅毒性易感性。δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(ALAD,EC4.2.1.24)是参与血红蛋白生物合成通路中的第二个酶,铅可抑制其活性。现已证明ALAD具有多态性,其两个等位基因ALAD-1和ALAD-2编码生成叁种同工酶。由于同工酶间的电荷性不同,可影响到铅的毒物动力学代谢,因此ALAD基因多态性研究有助于更好地理解铅遗传易感性。此次研究目的在于明确ALAD基因多态性在铅遗传易感性中的作用,为铅中毒的易感基因的确立提供科学依据,并探讨不同ALAD基因型的铅中毒机制、临床表现、治疗反应是否存在差异,以期能更好地保护铅中毒易感人群的健康。 材料与方法:研究对象为2003年4月～10月于四川大学华西第四医院体检的汉族铅接触工人,年龄在22～59岁,工龄在1～42年,排除就业前患有心脏病、高血压、糖尿病、肿瘤、痛风等疾病者,共156人(男性51人,女性105人)。采用问卷调查铅接触工人的一般情况和自觉症状,内科体检检查其健康状况,并收集156份血样和148份尿样,检测铅的接触生物标志物(血铅、尿铅、ALA、ZPP)、效应标志物(BUN、血肌酐、尿肌酐、
付国庆[8]2012年在《ALAD和VDR基因多态性对汉族铅暴露工人铅毒性的影响》文中研究表明目的探讨δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（δ-aminolevulinic acid dehydratase，ALAD）和维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）基因多态性与汉族职业铅暴露工人血铅、血红蛋白和血清钙的关系，为定群研究提供基础资料，为筛选高危人群提供科学依据。方法1、2011年11月对武汉市某铅蓄电池厂铅烟、铅尘进行现场监测，并结合该企业2006-2010年现场监测资料，评估不同铅作业位点铅烟和铅尘的动态变化情况。2、对该企业职工进行问卷调查和常规职业病健康体检。3、根据文献报道的ALAD和VDR不同等位基因在人群中的分布频率，估算出最小样本量分别为125人和222人，本次研究从参与体检的387名工人中分别选择了186名工人和230名工人用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测了工人的ALAD和VDR基因亚型，限制性内切酶分别为MspⅠ和BsmⅠ，火焰原子吸收光谱法测230名工人的血清钙水平。4、比较不同ALAD基因亚型对工人血铅和血红蛋白的影响以及不同VDR基因亚型工人间血铅和血清钙水平的差异。5、应用Excel录入数据，SAS8.1进行统计学分析，以p=0.05作为差异是否有统计学意义的判断标准。结果1、卫生学调查纵观2006-2011年该企业的环境监测资料，每个铅作业位点的铅烟、铅尘浓度均超过国家标准的0.03mg/m~3和0.05mg/m~3，铅烟在焊接作业位点的浓度最高且近四年来呈现出增高的趋势，几何均数为0.355mg/m~3，铅尘在分片作业位点最高，波动幅度较大，几何均数为1.123mg/m~3,其他作业位点铅烟、铅尘浓度的变化幅度不大；焊接组工人佩戴进口3G口罩，且每班平均工作时间2小时，而其他工种工人佩戴的均为普通防尘口罩，每班工作时间均为8小时。2、2011年不同工种工人血铅水平比较血铅在不同工种工人中的分布与工人工作环境中的铅浓度分布基本一致，分片组工人血铅最高，为327.92μg/L，而焊接作业位点铅烟浓度虽高，但工人工作时间短，防护措施更为严密，实际接触剂量小，工人血铅水平并不高，为310.57μg/L，低于铅烟浓度更低的熔铅作业位点的工人。3、ALAD和VDR基因频率分布186名检测了ALAD基因型的工人中，ALAD11纯合子基因型174人，占93.55%，ALAD_(12)杂合子基因型12人，占6.45%，未检测到ALAD_(22)纯合子基因型；对于VBR基因，VDR_(bb)纯合子基因型198人，VDR_(Bb)杂合子基因型29人，VDR_(BB)纯合子基因型3人，分别占86.09%，12.61%，1.30%。ALAD和VDR基因型分布均符合Hardy—Weinberg平衡。4、ALAD不同基因亚型工人血铅和血红蛋白的比较与ALAD_(11)基因型工人相比，ALAD_(12)基因型工人的血铅浓度呈现出增高的趋势，但差异无显着统计学意义（P>0.05），ALAD_(12)基因型工人血红蛋白水平则显着低于ALAD_(11)基因型工人（P<0.05）。5、VDR不同基因亚型工人血铅和血清钙水平的比较携带有VDR_B等位基因的工人血清钙明显低于VDR_(bb)纯合子基因型的工人（P<0.05），而血铅浓度显着增高（P<0.05）。结论1、该铅蓄电池厂的铅烟、铅尘浓度严重超标，对工人的健康造成一定的威胁，虽然改善该企业工人工作环境在近几年内不可能实现，但可以通过增强个体防护措施来减少铅烟、铅尘对工人健康的影响。2、ALAD和VDR基因多态性都会影响铅毒性，ALAD_(12)基因型工人比ALAD_(11)基因型工人对铅的血液毒性更易感，是铅毒性的易感性人群；VDR_B等位基因也是铅毒性的易感基因之一，该机制可能与VDR基因多态性影响钙的代谢且铅和钙的代谢途径相似有关。
田丽婷[9]2010年在《金属硫蛋白基因多态性对职业性铅接触致肾损伤的修饰作用》文中进行了进一步梳理铅(lead, Pb)是金属元素,是受WHO、IARC、美国ATDSR关注的重金属环境污染物,对多种人体器官皆具有毒害作用。肾脏是铅毒性作用的主要靶器官,铅进入人体后大部分经肾脏排泄。血铅能较好地反映机体近期铅接触情况,当血铅浓度>1.9μmol/L (400μg/L)时,即可出现肾损害,长期接触低浓度铅的作业工人肾病检出率较高。本研究的目的是通过对职业铅接触人群的流行病学调查,分析铅接触对人群肾小管和肾小球的损伤,并将基准剂量引入铅接触引起的肾损伤危险度评价,以求得到人群短期、高剂量接触铅对肾损伤效应的剂量-反应关系。通过研究金属硫蛋白与铅接触标志和效应标志之间的关系来探讨将尿金属硫蛋白作为铅致肾损伤效应参考指标的可能性；进而分析金属硫蛋白基因多态性对铅致肾损伤的修饰作用并探讨其作用机制,积极寻找短期内高浓度铅接触所致肾损伤的易感人群,在不同性别人群与铅相互作用后出现的不同程度肾损伤方面进行初步的机制探讨。研究选取浙江省某蓄电池厂工人239人作为接触组,其中男性172人、女性67人；选取同地区某厨具厂工人76人作为对照(所招募工人无铅作业接触史)；其中男性50人、女性26人。接触组铅作业工人工龄为<1年-5年,平均为1.23年。两组在工龄、年龄、身高、体重、血压、吸烟、饮酒等方面均衡可比。本研究收集工厂2005年-2007年的空气铅资料,估算每一位工人所接触的铅外剂量,同时测定了人群铅接触生物标志(血铅和尿铅)与反映肾功能的生物标志(尿肌酐、尿NAG、尿ALB)以及待评价的铅接触参考指标(尿金属硫蛋白),分析了接触标志和效应标志之间的关系,计算了各效应标志的血铅和尿铅的基准剂量；选取金属硫蛋白1A亚型和2A亚型基因上的4个位点,采用实时荧光定量PCR(RTPCR)方法分别测定其基因型,分析了各种基因型在铅接触并致肾损伤过程中的修饰作用,初步探讨其可能的机制。通过对研究对象进行铅接触评估,研究发现：接触组空气铅接触剂量远高于对照组,空气铅在男性工作场所明显高于女性工作场所；外剂量与内剂量相关性良好。接触组工人铅的内剂量都较高,无论男、女,其血铅、尿铅水平均高于对照组,差异显着。在同一个组内,男女性血铅差异无统计学意义,女性尿铅则高于男性,差异显着。年龄和工龄对血铅、尿铅水平的影响无统计学意义;在铅接触剂量较低的情况下(如对照组),吸烟对铅接触有一定的影响。通过铅对肾小管和肾小球功能影响的研究发现：按照研究对象的外剂量水平分别分组后,UNAG、UALB水平在空气铅接触指数高于1mg·month的两个组均高于低剂量组,差异显着,尤其是女性。根据工人体内的血铅水平和尿铅水平分别将工人分为4个剂量组,工人在高于或略低于GBZ2-2002中规定的铅吸收标准时,UNAG和UALB水平即出现明显增加的现象。UANG在血铅、尿铅各剂量组均出现递增的趋势,UALB在尿铅各组出现递增的趋势,在血铅各组虽有增加,但差异无统计学意义。以对照组各指标第95百分位数作为上限值,得到人群各指标的异常率。UNAG异常率在空气铅、血铅、尿铅各组随着暴露剂量升高,异常率也随之升高,有显着性趋势。而女性和总体的UALB异常率在空气铅、血铅、尿铅各组随着暴露剂量升高,异常率也随之升高,有显着性趋势。经过计算UANG、UALB的血铅、尿铅BMDL值后发现,男性、女性、总体的UNAG的血铅BMDL分别为402.03μg/L、264.67μg/L和362.56μg/L,尿铅BMDL分别为81.80μg/gCr、71.52μg/gCr和78.79μg/gCr;男性、女性、总体的UALB的血铅BMDL分别为962.44μg/L、285.44μg/L和607.76μg/L,尿铅BMDL分别为153.37μg/gCr、75.71μg/gCr和117.79μg/gCr。UNAG的BMDL值总是低于UALB,而女性各指标的BMDL,总是低于男性。金属硫蛋白水平与铅接触关系研究发现：UMT与血铅和尿铅之间有着密切的正相关关系。其水平随着内剂量增加也逐渐递增。以对照组各指标第95百分位数作为上限值,得到人群UMT的异常率。UMT异常率在空气铅、血铅、尿铅各组均逐渐增加,趋势显着。经过计算UMT的血铅、尿铅BMDL值后发现：男性、女性和总体的血铅BMDL分别为411.85μg/L、310.99μg/L和398.60μg/L,尿铅BMDL分别为76.96μg/gCr、87.29μg/gCr和87.37μg/gCr;各人群UMT的血铅BMDL均高于UNAG,女性UMT的血铅BMDL高于UALB,女性UMT的尿铅BMDL高于UNAG和UALB,男性UMT的尿铅BMDL均低于UNAG和UALB。通过MT1A、MT2A亚型4个位点基因多态性的研究发现：机体对铅吸收、铅致肾损伤的易感性均与MT的遗传多态性有关。4个位点各自的3种基因型均在研究人群中找到。MT1A-rs11076161的基因多态性对研究对象总体的血铅、尿铅均有显着的修饰作用(P<0.01),AA基因携带者表现出铅吸收较其它基因型的人为低的趋势,这种趋势在低接触组男性工人中较为明显。rs28366003的GG型与其它两种基因型的组合相比,低接触组血铅值较高,携带rs28366003-AA型的女性血铅较高。携带rs11076161-AA型的高接触组男性尿铅较低而女性并未有这种变化。携带rs10636GG基因型的人在高接触组血铅和尿铅值较低即铅吸收较少,差异显着,尤其是男性。携带rs1610216-CC型的高接触组男性铅吸收较低,而同样携带这种基因型的女性则相反,铅吸收较高。通过研究MT基因多态性与铅致肾损伤之间的关系发现：携带rs11076161-AA基因型的女性肾小管和肾小球损伤标志的水平均较其它基因型携带者为低。rs10636-GG基因型携带者的UNAG值较低,这种现象在高接触组中更为明显,尤其是男性。携带rs28366003-AA型的高接触组女性尿NAG水平较高,携带rs28366003-GG型的高接触组女性尿ALB水平较高。携带rs1610216-CC基因型的高接触组男性尿NAG水平较低,而携带同样基因型的女性却有着较高的尿NAG和ALB水平,差异显着,同时吸烟和饮酒对所研究各研究群体的各基因位点多态性的修饰作用均无影响。以上结果表明：①空气铅可以作为高浓度铅作业工人铅接触的一个参考指标。②人群在高剂量铅作业时即使是短期作业也能明显引起肾小管、肾小球损伤。通过各指标血铅、尿铅BMDL值的比较,可以认为肾小管损伤早于肾小球损伤。③尿金属硫蛋白与铅的内剂量有剂量-效应关系和剂量-反应关系,提示其可以作为铅致肾损伤的一个参考指标。④女性接触的空气铅低于男性,而血铅水平与男性相似,尿铅高于男性；同时女性的肾损伤指标的血铅、尿铅BMDL均低于男性,说明女性易蓄积铅,对铅致肾损害更加敏感。⑤MT家族中的MTIA亚型和MT2A亚型是铅毒性的易感基因。在相同的职业外暴露环境下,MT1A-rs11076161的AA基因型携带者表现出铅吸收较其它基因型的人为低的趋势；铅接触量较低时MT2A-rs28366003的GG基因型携带者体内铅吸收水平较高；研究对象总体中MT2A-rs10636-GG基因型和MT2A-rsl610216-CC基因型携带者肾小管损害程度较低。⑥MT基因多态性对不同性别工人的铅毒性有不同的修饰作用：在铅接触剂量较低时,MT1A-rs11076161-AA基因型携带者中男性其铅在尿液中蓄积较多,这种基因型携带者中的女性肾小管和肾小球受损程度较低。在铅接触剂量较高时,MT2A-rs10636-GG基因型携带者中的男性铅负荷水平较低且肾小管损害程度较低；MT2A-rs1610216-CC基因型携带者中,男性铅负荷水平较低而女性铅负荷水平较高,同时男性肾小管损害程度较低而女性肾小管和肾小球损害程度均较严重。⑦MT2A-rs10636对研究总体、不同性别的铅吸收、肾损伤均有不同程度的修饰作用,携带CC+CG基因型的人群与GG型相比,UNAG水平明显较高,经比较,两个人群的血铅BMDL分别为300.88、378.68μg/L,说明前者对铅致肾损伤较为易感。前者人群在总人群中占45.05%,近一半,提示人群中有近一半的人对铅致肾损伤较为易感,因此,该位点多态性有较大的实际意义。
欧晓燕, 何云[10]2015年在《铅暴露遗传易感性基因研究进展》文中提出铅暴露的情况存在于许多企业中,如电子厂、蓄电池厂、冶炼厂、电子垃圾回收厂等。在相同的铅暴露水平上,不同的人群有不同的生物学效应。这在很大程度上取决于人群的遗传易感性。通过铅暴露场所的流行病学调查,运用血尿铅检测、外周血彗星实验、微核实验等方法可以研究铅暴露人群的健康效应与遗传易感性之间的关系,该文介绍了铅遗传易感性基因[δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶(δ-ALAD)基因、维生素D受体基因(VDR)、血色素沉着病基因(HFE)等]与铅暴露的关系,以及铅暴露对发育相关基因(Cbfα1、Brn-3α、Oct-2等)的影响,提出应对铅暴露人群加强易感基因的筛查,保护易感人群健康。
参考文献：
[1]. ALAD基因多态性与铅毒性遗传易感性关系的研究[D]. 王永伟. 四川大学. 2007
[2]. ALAD基因多态性与铅毒性易感性关系的研究[D]. 高艾. 山西医科大学. 2004
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[4]. ALAD基因多态性与铅毒性遗传易感性关系的研究[J]. 王永伟, 杨跃林, 兰亚佳, 夏庆杰, 韩吉平. 四川大学学报(医学版). 2008
[5]. 铅暴露儿童ALAD基因多态性及血铅对血ALA水平的相关研究[D]. 张加生. 昆明医科大学. 2016
[6]. 维生素D受体基因多态性与铅毒性的关联性研究[D]. 闫娟. 四川大学. 2007
[7]. ALAD基因多态性与铅毒性关系的研究[D]. 孙品. 四川大学. 2004
[8]. ALAD和VDR基因多态性对汉族铅暴露工人铅毒性的影响[D]. 付国庆. 武汉科技大学. 2012
[9]. 金属硫蛋白基因多态性对职业性铅接触致肾损伤的修饰作用[D]. 田丽婷. 复旦大学. 2010
[10]. 铅暴露遗传易感性基因研究进展[J]. 欧晓燕, 何云. 环境与健康杂志. 2015
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