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摘要：肌肉是体内胰岛素作用下利用葡萄糖的主要器官 ,也是产生外周性胰岛素抵抗(IR)的重要部位。因此，研究肌肉与IR的关系尤为重要。相关研究表明：肌肉中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)、糖原合成酶3（GSK-3）及核糖体S6蛋白激酶（P70S6K）等物质表达增加;过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)、胰岛素受体底物1（IRS-1）蛋白等表达减少都可能通过各种机制参与IR的发生，这将为研发针对性的药物和方法治疗糖尿病提供了新思路。
关键词： 肌肉；胰岛素抵抗；2型糖尿病
Abstract：Muscle is the main organ which makes use of glucose under insulin function. Besides, it is also the important place where exogenous insulin resistance (IR) happens.Therefore,studying the relationship between muscles and IR is of great importance.Research shows thatincreased expression of molecules like muscle secreted protein acidic rich in cysteine (SPARC), glycogen synthase 3 (GSK-3) and ribosomal S6 protein kinase (P70S6K) et, and reduced expression of peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR gamma), insulin receptor substrate-1 (IRS-1) protein 1 may be involved in IR through a variety of mechanics.All of these researches will probably provide new ideas for finding relevant medicines and methods to treat diabetes.
Keywords：muscle; insulin resistance; type 2 diabetes
[中图分类号] R587.1[文献标识码]A文章编号：
作为危害人类健康的重要慢性非传染疾病之一，2型糖尿病（T2DM）给人们的生命健康及社会经济造成了极大的威胁。然而，虽然已知T2DM发病的主要机制是胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗（IR），但IR的机制至今尚未完全明确。研究显示大多数IR可能主要由其靶组织(肌肉、脂肪、肝脏)的胰岛素受体后信号传导分子异常引起。肌肉作为一种内分泌器官，也能分泌一些生物活性因子，参与调节体内糖代谢平衡。近年来有不少研究证明肌肉中的某些小分子物质可能参与IR的形成，以下对其作简要综述。
1. 表达增加与IR相关的肌肉小分子
1.1 SPARC
SPARC在大多数组织中表达,有抑制脂肪形成的作用，它参与了纤维化、肥胖、胰岛素抵抗等多种过程。杨筱瑶等【1】研究SPARC的mRNA及蛋白质在db/db小鼠肌肉组织的表达明显升高。提示SPARC可能参与了肌肉的IR和糖尿病的发生发展。Song等【2】的研究表明肌肉组织中表达过度的SPARC可能通过增强腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）表达来提高AMP/ATP的比值，从而增强了葡萄糖摄取。SPARC在db/db小鼠肌肉组织中呈现高表达。可能与IR及糖尿病的发生发展有密切关联。
1.2 GSK-3和P70S6K
GSK-3和P70S6K是影响胰岛素信号传导中的调节因子。GSK-3作为糖原合成途径中的关键酶，可以通过使糖原合成酶磷酸化失活，进而阻止糖原合成，导致血糖升高【5】。另外，其还可通过使IRS-1的丝氨酸及苏氨酸残基磷酸化，引起IRS-1水平下调，减少其对PI3K激酶激活，从而影响GLUT4转位过程及胰岛素信号的传导，使葡萄糖的转运减少【6】。P70S6K是细胞生长、增殖的关键性调节因子，主要促进蛋白质的翻译，可使IRS-1上的丝氨酸磷酸化，从而对胰岛素信号转导起负性反馈调节作用【7】。IR时骨骼肌组织中GSK-3蛋白及P70S6K水平升高明显，提示其参与了骨骼肌IR的产生。
1.3 PTEN蛋白
PTEN蛋白在肌肉组织和肝组织固有表达，抑制PTEN的表达可以改善糖尿病小鼠的糖代谢【8】。研究发现PTEN蛋白在糖尿病 KKAy小鼠肌肉和肝组织中表达增强【9】。PI3K／蛋白激酶 B(Akt)通路是重要的胰岛素信号传导通路之一，该通路信号传导的减弱与T2DM的IR分子机制有关【10】。PTEN作为一个很有效的PI3Ks - Akt通路负性调节因子，其表达增强可能在IR的发生机制中起一定作用。
1.4 转录因子FoxO1和 FoxO3a
已有的基础研究表明转录因子FoxO(forkhead蛋白)家族可能在T2DM的病理生理机制方面起重要的作用【15】。糖尿病小鼠肌肉组织中 FoxO1、FoxO3a表达显著高于正常小鼠肌肉组织【16】。FoxO 1在肌肉和肝组织表达促进葡萄合成酶的活性,包括磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶 (PEPCK)和葡萄糖- 6磷酸酶( G6P)的表达,导致血糖升高,同时可能降低游离脂肪酸（FFA）代谢酶的活性,使得细胞内脂肪堆积,导致IR形成【17】.FoxO3a在胰岛素抵抗中的作用尚不十分清楚,但在对抗氧化应激中起到重要作用。FoxO1和 FoxO3a在胰岛素抵抗和糖尿病状态下表达显著增加, 可能在胰岛素抵抗和糖尿病的发病机制中起重要作用。1.5 肌肉素
肌肉素主要来源于人骨骼肌，研究显示，肌肉素干预后，成肌细胞对葡萄糖摄取显著降低，与此同时 PI3 K 和蛋白激酶B（PKB mRNA） 的表达明显下降，PKB/AKT蛋白的活性也减弱,提示葡萄糖的摄取减低。此外，肌肉素还能明显降低体内 PPARγ及肝脏X受体a(LxRa mRNA) 的表达水平【18】。 通过以上途径，肌肉素很好地抑制了胰岛素促进葡萄糖的摄入及糖原的合成，从而影响了葡萄糖的摄取。b型肌纤维作为主要进行糖酵解作用的一类肌纤维，肌肉素在该纤维中的高度表达也提示其与糖酵解应该存在某种关系【19】。因此肌肉素可能参与骨骼肌引起的IR。
1.6 肌肉抑制素（MSTN）
MSTN,是骨骼肌细胞分泌的生长因子，主要是在骨骼肌中表达并能抑制肌肉生长发育。近年来在体外的研究显示， MSTN能够抑制脂肪前体细胞系的分化，促进骨骼肌细胞和人胎盘组织对糖的摄取与利用【20】。T2DM患者血浆中MSTN水平明显增加，MSTN 的增加与体重质量指数和甘油三酯具有相关性.相关研究提示，MSTN除对骨骼肌的生长发育具有重要调节作用外，还能对脂肪的生成沉积及糖代谢有重要的影响【21】。后期的研究显示MSTN与血浆 C 肽水平呈显著负相关，得出MSTN可能通过抑制胰岛细胞功能参与T2DM 的发病【22】。
2. 表达减少与IR相关的肌肉小分子
2.1 PPARγ
骨骼肌中表达一定量的PPARγ，其可通过磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、瘦素等信号通路来参与糖稳态的调节，参与脂肪细胞分化并与肥胖相关。Zierath等【3】发现经人工合成的PPARγ配体能使膈肌、腓肠肌对葡萄糖的摄取明显增加。从而证明了肌肉组织中的PPARγ有胰岛素增敏作用 。张秀锦等【4】研究探讨了衰老对肌肉组织中PPARγm RNA 表达的影响 ,结果显示，与青年鼠组比较 ,老年鼠组存较严重的IR,PPARγ表达明显减少（0.79±0.04vs0.52±0.03,P<0.01），衰老会降低肌肉组织内PPARγ及GLUT-4的基础表达水平,使骨骼肌糖代谢作用受损，因此PPARγ减少可能参与了胰岛素抵抗的形成。2.2葡萄糖转运体-4（GLUT4）
GLUT4存在于胰岛素敏感的骨骼肌组织、脂肪组织中,是最主要的葡萄糖运载体。相关基因研究认为，在T2DM大鼠模型中,GLUT4mRNA在骨骼肌组织和脂肪组织中的表达均下降[11] 。IR与肌肉组织中GLUT4 内在活性降低，再分布( 特别是胰岛素刺激后细胞内膜向细胞膜转位减少) 基因转录受抑，导致 GLUT4 mRNA 和蛋白含量减少有关【12】。高脂饮食可能引起骨骼肌、脂肪组织GLUT4mRNA表达的下降,从而引起葡萄糖摄取和利用的障碍,造成IR，进而诱发T2DM。
2.3 IRS-1蛋白
Cristina MR等【13】研究发现在肌肉组织中，IRS-1蛋白的表达减少将降低胰岛素信号传导, 促进IR的产生。因为IRS-1是胰岛素受体酪氨酸激酶的主要底物，胰岛素与受体结合后, IRS-1与胰岛素受体的β亚单位结合, 在已经被激活的受体酪氨酸激酶作用下, IRS- 1 的酪氨酸就会发生磷酸化,与含有 SH2 结构的分子相结合,并通过这些分子进一步传递信号，促进葡萄糖的吸收转运。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆所以，当IRS-1 蛋白表达减少时,胰岛素信号传导也会相应减弱。因此，胰岛素受体活化T2DM大鼠肌肉组织内胰岛素受体后信号传导分子 IRS-1 蛋白的异常改变, 可能是引起肌肉组织产生IR的机制之一【14】。有研究应用基因芯片技术比较T2DM大鼠和正常大鼠骨骼肌组织基因表达谱的差异,探讨T2DM中IR的发病机制【16】。结果显示：在T2DM大鼠骨骼肌组织中差异表达基因一共有257条,其中T2DM大鼠骨骼肌组织中抑制糖酵解的相关基因、促进肌糖原分解及肝糖异生的基因表达上调;骨骼肌脂蛋白脂酶(LPL)基因及脂肪酸氧化酶基因表达上调;抗氧化应激作用的基因表达下调；与线粒体电子传递链及能量代谢相关基因表达下调;胰岛素信号转导相关基因表达下调。进一步揭示了IR与促进血糖升高相关基因表达上调，及氧化应激、线粒体功能减弱等有密切关系。
小结
肌肉中SPARC、GSK-3、P70S6K、PTEN蛋白、FoxO1和 FoxO3a、肌肉素、肌肉抑制素等小分子物质表达增加，PPAR-γ、GLUT4、IRS-1蛋白等小分子物质表达减少及骨骼肌中差异表达基因异常都可能通过各种机制参与IR的发生。上述研究进一步阐释了糖尿病IR的发生机制，为研发针对性的药物和方法治疗糖尿病提供了新思路。
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收稿日期：2015-10-13
论文作者:覃琴, 赵应菊, 张新霞
论文发表刊物:《健康文摘》2015年12期
论文发表时间:2016/4/27
标签：胰岛素论文; 肌肉论文; 骨骼肌论文; 组织论文; 蛋白论文; 葡萄糖论文; 受体论文; 《健康文摘》2015年12期论文;