患儿男，18天，G1P1，足月剖宫产，出生体重3.5kg。因“皮肤黄染15天”于2017年4月5日入院。患儿病后曾在当地医院予光疗治疗，并自服“茵栀黄口服液”治疗15天，皮肤黄染无明显消退，病程中无解白陶土样大便及茶色尿，无抽搐。吃奶尚可，混合喂养。患儿父母身体健康，非近亲婚配，否认家族性遗传病及代谢病史。母妊娠期无异常。入院体格检查：T 36.6℃，HR 132次/分，RR 46次/分，wt：3.54kg，头围：35cm，一般情况及反应尚可，前囟平软，皮肤中度黄染，全身皮肤可见散在片状褐色斑，尤以胸腹部及背部为甚，最大约0.8*0.8cm，瞳孔等大等圆，对光反射正常引出，双肺呼吸音稍粗，未闻及罗音，心律齐，心音有力，心前区可闻及II/6级收缩期杂音，腹软，肝、脾未及，肠鸣音正常，四肢肌张力正常，吸吮反射正常引出，握持反射正常引出，拥抱反射正常引出，口唇粘膜及阴囊着色深。实验室检查：2017-03-21外院遗传代谢病筛查示：1.戊二酰肉碱增高，提示戊二酸血症-I型；我院血常规正常。血气分析：pH值7.42，实际剩余碱 -4.30mmol/L，实际碳酸氢根 21.9mmol/L。肝功：总胆红素 213.7umol/L，直接胆红素 11.3umol/L，肾功、心肌酶、血糖及电解质均正常；TORCH：阴性；肾上腺功能检测：促肾上腺皮质激素 69.87pg/mL偏高，皮质醇在正常范围。甲状腺功能五项：未见明显异常。肾上腺B超：双侧肾上腺未探及明显增大的肾上腺，未见占位；肝胆胰脾肾腹腔B超未见明显异常。颅脑B超：1.脑实质回声增强声像图；2.双侧脑室体部增宽声像图；3.双侧脑室旁小囊腔声像图；4.双侧颞枕叶间无回声区声像图5.透明隔腔未闭。心脏彩超： 房间隔缺损（3.2mm，2.8mm）；，眼底检查：正常；aEEG：正常。耳声发射检查：双耳听力未通过；头颅MRI：1.双侧额、颞、顶叶白质区含水量明显增高；2.透明隔间腔增宽；3.双侧颞部、外侧裂池脑外间隙明显增宽，考虑蛛网膜囊肿待排。2017.4.11复查血串联质谱分析及尿气相色谱质谱分析(GC/MS)：血液中戊二酰肉碱0.69µmol/L (正常值：0.02~0.25µmol/L)；
尿戊二酸-2:599.0µmol/L (正常值：0.0~8.0µmol/L)，提示戊二酸血症I型。患儿及其父母均行基因检测，结果如下：1. 在受检者NF1基因发现 c.4330A>G（编码区第4330号核苷酸由 A 变为 G）的杂合核苷酸变异，该变异导致第 1444 号氨基酸由Lys变为Glu，与神经纤维瘤 1 型（Neurofibromatosis 1）相关。受检者其父母该位点均未见异常。NF1基因是神经纤维瘤 1 型的致病基因，为常染色体显性遗传方式（AD）。在受检者其父母 NF1 基因均未发现上述变异，该变异为新生变异（De Novo），此变异有可能为致病性变异，见图1。
2.在受检者 GCDH 基因发现 c.770G>A（编码区第770号核苷酸由G变为 A）的纯合核苷酸变异，该变异导致第257号氨基酸由Arg变为Gln。该变异与戊二酸血症 I 型（Glutaricacidaemia I）相关。受检者其父母该位点均为杂合子。GCDH 基因是戊二酸血症 I 型的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）。在受检者GCDH基因所发现的纯合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传方式，以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，见图2。住院期间予深度水解配方奶粉喂养，确诊戊二酸血症I型，更换为戊二酸尿症I型配方奶粉喂养，左卡尼丁100mg/kg口服，黄疸消退后出院。随访患儿，三月余月龄，仍不能抬头。
讨论：
I型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传的家族性疾病。于1882年由Daniel Friedrich von Recklinghausen首次报告，故又称为von Recklinghausen病。美国国家卫生研究院(NIH)将其分为2型：I型为多发性神经纤维瘤病。临床上以I型最多见，占90％左右，发病率为1：2 500～1：3 300。1987年NFl致病基因首次被定位于人类染色体17q11.2上，并于1990年被克隆出来[1]。临床表现多种多样：咖啡斑和雀斑、皮肤及皮下神经纤维瘤、虹膜错构瘤、骨发育异常和智力障碍等[2]。Ⅱ型为具有双侧听神经瘤和(或)其他神经系肿瘤的神经纤维瘤病。本例患儿全身散在牛奶咖啡斑,结合基因检测结果，符合NIH提出的NFl诊断标准[3],故诊断为I型神经纤维瘤病。本例患儿在新生儿期，以牛奶咖啡斑为主要表现，目前尚未表现出神经系统发育迟缓的症状，随着年龄的增加，有可能出现神经系统的症状。迄今为止尚无有效的治疗措施逆转NFl的病程。许多研究者认为，对于严重影响美观的大面积皮肤色素沉着斑，可行YAG激光治疗。
戊二酸血症Ⅰ型为遗传代谢性疾病，为常染色体隐形遗传，男、女患病率无差别。主要是因为戊二酰-辅酶A脱氢酶活性缺陷导致赖氨酸、色氨酸及羟赖氨酸代谢受阻，有毒的代谢中间产物戊二酸在体内过量堆积，造成急性的代谢异常与渐进性脑损伤，导致发育障碍与智能迟缓等后遗症。有学者于1994年将该病的基因定位于19p13.2染色体。戊二酸血症Ⅰ型患者临床表现个体差异很大，重症患者发病早、症状重，而轻症患者可无症状。主要临床表现为精神运动发育迟滞，在感染，尤其是腹泻后出现发育倒退、惊厥发作等，并出现锥体外系症状，如肌张力低下、进行性肌张力障碍等表现。本病早期症状无特异性，包括兴奋、食欲减退、呕吐、 精神差、肌张力减退等。本例患儿以黄疸入住当地医院，因皮肤有牛奶咖啡斑行血串联质谱法及尿气相色谱/质谱分析 (GC/MS)检查发现戊二酸明显升高；因黄疸消退不理想至我院住院，复查血串联质谱法及尿气相色谱/质谱分析，仍提示戊二酸升高，故诊断为本病。该患儿临床无特异性症状，无顽固性代谢性酸中毒、低血糖、肌张力减低等表现，容易漏诊。该患儿头颅MRI提示双侧颞部、外侧裂池脑外间隙明显增宽，考虑蛛网膜囊肿待排，与刘琦等[4]报道的头颅MRI 改变相同。临床工作中，新生儿或年长婴儿出现中枢神经系统受累，伴顽固性代谢性酸中毒、低血糖、高血氨等多种症状，病因不明者，应尽早作血串联质谱法及尿气相色谱/质谱分析以明确诊断。
戊二酸血症Ⅰ型目前无根治方法，治疗以不含赖氨酸及色氨酸的特殊配方奶粉喂养，补充核黄素200~300mg/d、肉碱50~100mg/(kg·d)。本例患儿早期无明显临床症状，随着年龄增长，出现了精神运动发育迟缓。
参考文献
[1].Yahay KH.The genetic and molecular pathogenesis of NFl and NF2[J].semin Pediatr Neurol,2006,13(1):21-26.
[2].Jett K，Fiedman JM．Clinical and genetic of aspects of neurofibromatosis-I[J]. Cenetic in Medicine,2010,12(1):1-11.
[3].王桂龙，罗志勇．I型神经纤维瘤病的诊断与治疗[J].癌症进展杂志，2007,5(4):362-364.
[4].刘琦,夏蝉等.中华临床营养杂志,2017,25(1):40-46.
论文作者:赵晓芬* 李杨方 朱双燕
论文发表刊物:《世界复合医学》2018年第06期
论文发表时间:2018/7/31
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