白藜芦醇抗肿瘤的机制论文_刘志军, 刘宏泽(审校)

白藜芦醇抗肿瘤的机制论文_刘志军, 刘宏泽(审校)

刘志军 刘宏泽(审校) (包头医学院 014000)

【摘要】肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病,尽管全世界各国都着力防治肿瘤,但进展缓慢,肿瘤的发病机制仍不十分明确,新出现的很多新型抗肿瘤药物虽然抑制肿瘤效果很好,但毒副作用大。白藜芦醇[2]、是广泛存在于花生、虎杖、葡萄等植物中的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物,这种多羟基芪类物质具有广泛的生物活性、有益于人类健康的药理活性和保健功能,如抗炎抗菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、免疫护肝、治疗心血管病、抗血小板凝集、植物雌激素等,由于白藜芦醇毒性很低[1],可广泛应用于保健食品、化妆品、药物等领域,因此,在临床应用中具有很高的价值。本文主要从这几方面来综述目前白藜芦醇抗肿瘤作用的研究机制。

【关键词】肿瘤 白藜芦醇 机制

【中图分类号】RA 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085(2013)42-0270-02

在20世纪初,发达国家肿瘤的发病率明显升高,发展中国家在后半世纪也逐渐明显,肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病[8]。尽管全世界各国都着力防治肿瘤,但进展缓慢,肿瘤仍然是主要致死原因。据相关报道白藜芦醇可抑制血液、消化、生殖、呼吸等多个系统来源的多种肿瘤细胞的增殖[6],对骨肿瘤、肺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、白血病、甲状腺癌、乳腺癌等都有治疗作用,从而在白藜芦醇的各项药理作用中抗肿瘤作用最引人注目。白藜芦醇抗肿瘤作用主要通过抑制核苷酸还原酶、抑制环氧酶COX、抑制细胞色素P450、诱导醌氧化还原酶、诱导P53、干扰肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞分化、诱导细胞凋亡等多种途径来发挥其抗肿瘤作用[7]。本文主要从这几方面来综述目前白藜芦醇抗肿瘤作用的研究机制。

1、抑制核苷酸还原酶

核苷酸还原酶与肿瘤恶性程度和细胞周期增殖密切相关,在DNA合成速率的控制步骤中起催化刺激更新作用,即核苷酸还原为相对应的脱氧核苷三磷酸盐( dNTP),由于其在恶性细胞中与在非恶性细胞中相比,作用明显增强,使核苷酸还原酶成为癌症化学治疗的一个新靶点[9]。用白黎芦醇处理诱导期的白血病HL-60后,脱氧腺苷三磷酸和三磷酸脱氧鸟苷的浓度大大减少,有效的抑制了14C标记的胞苷结合进入早幼粒白血病细胞DNA[10],因此白黎芦醇是一种有效的核苷酸还原酶抑制剂[11]。

2、抑制环氧酶COX

白藜芦醇作为一种肿瘤化学预防剂,在肿瘤的起始、促进、进展三个主要阶段均起抑制作用,据报道其机制可能与抗COX有关,COX能刺激促癌物质转化成有危害的遗传物质,同时,COX可催化花生四烯酸转化成前列腺素,前列腺素可降低机体免疫力,刺激肿瘤细胞的增长。

3、抑制细胞色素P450

细胞色素P450酶是一种与癌症密切相关的酶,环境中许多致癌物,例如多环芳烃能诱导机体表达CYP,并通过CYP代谢将其活化为终致癌物,并产生其致癌作用。然而白黎芦醇可通过竟争性抑制PAHs、二嗯英等与胞质芳香烃受体结合,进而抑制胞质芳香烃受体介导的细胞色素P450基因反式激活,即对致癌剂活化酶表达上调的信号转导途径起到抑制作用,选择性地抑制氧自由基产生,CYPIAI酶活性及诱癌过程。研究结果对白藜芦醇在癌症防治方面的应用无疑提供了新的思路。

4、诱导醌氧化还原酶

醌氧化还原酶可催化醌双电子还原黄素酶,对抗氧化应激过程,从而保护细胞,因此它是一种诱导Ⅱ期的重要解毒酶,在绝大部分组织醌解毒过程中,含有黄素的醌类还原酶起着重要作用,这些解毒酶的转录是通过抗氧化剂诱导的。白黎芦醇对肿瘤具有抗起始活性而能够抗氧化、抑制自由基、抗突变,诱导II期解毒酶生成,进而把致癌性的异生素共扼成无活性的化合物,再通过新陈代谢作用将其排除,虽然白黎芦醇可以抑制CYP基因的反式激活,但对抗氧化剂诱导的解毒酶转录无抑制作用,所以白黎芦醇是一种解毒酶的诱导剂,有价值的化学预防剂,而不会抑制解毒酶的产生。

5、诱导P53

大约50%以上人类恶性肿瘤与P53蛋白功能的丢失或突变有关,P 53蛋白对凋亡非常重要,P53功能或表达的缺失可提高肿瘤形成的几率,因此,P53是最重要的肿瘤抑制因子之一。白黎芦醇诱导的凋亡只发生在表达野生型P53的细胞,由于细胞类型不同,白黎芦醇通过依赖P53的途径诱导细胞凋亡,也可以通过非依赖P53途径诱导细胞凋亡[18]。Dong等人提出白黎芦醇抗肿瘤活性的分子机制,可能是通过P38激酶介导的P53活化和诱导凋亡及细胞外信号调控的蛋白激酶(ERKs)所致,而P53活化和凋亡又依赖于ERKs和P38激酶的活性,P53的磷酸化位点丝氨酸15对P53的下调、稳定和功能的活化都起着关键的作用。

6、干扰肿瘤细胞生长

白黎芦醇是一种天然的抗氧化物,在体内可与金属离子发生作用,催化氧化降解DNA。国外许多学者认为,白黎芦醇将癌细胞阻滞在S期,抑制DNA合成而抑制肿瘤细胞生长。也有文献报道,白黎芦醇对细胞周期发挥作用主要针对G1一S期和S一G2期,诱发细胞周期的阻滞。白藜芦醇阻滞细胞周期的时相因不同的肿瘤细胞而不同,其可能的机制一方面是诱导半胧氨酸蛋白酶Caspase一3的激活,分解DNA修复酶(Poly一A聚合酶),另一方面是清除RNA还原酶的酪氨酞基,抑制RNA还原酶及DNA聚合酶的活性,降低DNA的合成能力,达到抑制细胞增殖的作用。

7诱导肿瘤细胞分化

人早幼粒细胞在正常培养条件下HL-60会无限增殖,通过对HL-60细胞分化体系的模型研究,发现白藜芦醇抑制掺入的3H-胸腺嘧啶,同时引起巨噬细胞和粒细胞减少,这表明白藜芦醇能诱导人早幼粒白血病细胞向非增殖表型分化,从而证明白藜芦醇在肿瘤发展阶段亦有明显抑制作用[28]。目前的研究认为, 白藜芦醇能有效地动员肿瘤细胞的细胞周期从G1-G0期进入S期是诱导肿瘤细胞分化的可能机制,因为细胞DNA在S期进行解旋复制,在这过程中如果大量细胞堆积于S期,使DNA重排、碱基配对和复制发生错误的几率增加,从而导致基因表型改变,整个细胞的分化。

8诱导细胞凋亡。

我们知道,肿瘤的发生、发展与细胞过度增殖和细胞凋亡的速度过慢有关,细胞凋亡又对肿瘤的发生、发展起到负调控作用。研究表明,白黎芦醇可诱导肺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞凋亡。其机制可能与多种凋亡途径有关,包括影响Bcl-2 家族,Fas-FasL 途径,p53 触发及经线粒体介导等.例如,(1)白藜芦醇通过抑制启动子的活性,使生存素的表达量下调,稳定性降低,蛋白小体降解增强,已有报道证实白藜芦醇能诱导成熟 T 细胞中生存素的下调,这一结果在感染有淋巴病毒1的 T细胞中已得到验证[17],(2)白藜芦醇能抑制抗凋亡蛋白,例如白藜芦醇能下调非霍奇金淋巴瘤中抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-x( L)的表达。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆(3)白藜芦醇具有抗炎、抗癌和抗增殖等多种效应,归功于其干扰 NF-κB 活性的特性,Nakayama etal等[13]人研究发现白藜芦醇能够上调 MH7A 细胞中 Sirtuin 1 mRNA 的表达,并通过 Sirtuin 1 抑制诱导细胞凋亡、

抑制 caspase 3 或 caspase 9 活性和线粒体损伤,通过 FOXO 或 NF-κB 调节凋亡相关基因的转录。(4)相关报道证实白藜芦醇干

扰细胞中的信号主要是通过两个关键的存亡级联通路( PI3K/AKT 通路和 MAPK 通路)。例如:白藜芦醇能阻滞鼠JB6 表皮癌细胞中表皮生长因子( EGF) 所诱导的PI3K 和 AKT 活性从而抑制细胞转录。(5)白藜芦醇能阻滞紫外灯作用下的宫颈癌细胞中 MAPK 通路,从而抑制肿瘤细胞增殖。(6)相关报道称白藜芦醇通过抑制热休克蛋白HSP70的表达来促进细胞凋亡,而HSP70在多种恶性肿瘤中表达都高,发挥着抗凋亡的作用。由此可见,白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡机制在不同细胞系中可能不尽相同,白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡的作用是可以肯定的。

结语

白黎芦醇是一种天然的植物补体,无毒副作用,比传统的合成抗肿瘤化疗药物优越,而且越来越多的体内、外试验都已证实该药抗肿瘤有效,特别是信号通路方面表现为多靶点,多途径,但白藜芦醇的抗癌防癌作用机制复杂,对不同肿瘤或同一肿瘤不同细胞株的作用机制各异,不同类型的癌细胞对白藜芦醇的敏感性也各不相同,可能与不同类型细胞的细胞周期分布差异、信号传递方式有关,因此, 将其作为药物应用于临床还任重道远,还需要我们对其抗癌防癌作用机制进行深入研究,将有望成为新一代的抗肿瘤药物,同时也为我国中草药的抗肿瘤药物的开发提供了依据[6],由于核转录因子NF-κB几乎参与白藜芦醇各种药理作用,对其深入研究有望成为突破白藜芦醇抗肿瘤机制的重要切入点。

参考文献

[1] 张鑫悦 谢正国 白藜芦醇的潜在作用靶标虚拟筛选[J] 转化医学杂志转化医学杂志 2013;2;01;(18-20)

[2] 季佳文 周怀君 白藜芦醇对肿瘤中微小RNA的调节作用[J] 国际肿瘤学杂志 2013;40;08; (587-590)

[3] 仇凤启 丁晓超 马萍 白藜芦醇抗乳腺癌的多靶点机制[J] 国际肿瘤学杂志 2013;40;02 (14-117)

[4] 李东升 白藜芦醇对恶性黑素瘤抗癌机制的实验研究[J] 华中科技大学 : 皮肤病与性病学(博士) 2011;

[5] 张明灯 白藜芦醇在慢性阻塞性肺疾病中的抗氧化作用[J] 临床肺科杂志 2012;17;09 (1669-1672)

[6] 赵霞,陆阳,陈泽乃.白藜芦醇的化学药理研究进展.中草药,1998.29 (12):837一39.

[7] 程建蕊,王振月,胡凤,等.白藜芦醇在植物中的分布及共生理活性研究进展[」].世界科学技术一中医药现代化,2007. 9(5) :91 -96.

[8] 胡凌云,王海钠,裴俊俊.白藜芦醇防癌抗癌作用及其分子机制研究进展[J].山东医药,2010.50 (5) :111-112.

[9] 孙晓慧.白藜芦醇抗癌作用机制的研究进展[J].国际检验医学杂志.2008.29(7) :617-618.

[10] 李涛,李世文,郑新民.白藜芦醇对人激素非依赖性前列腺癌细胞PC -3 Survivin蛋白表达的影响[J].武汉大学学报,2009.30 (3) :337 340.

[11] 吴莹,姜政,陶小红,等.白藜芦醇对胃癌细胞系SGC一7901细胞增殖和凋亡作用的研究[J].肿瘤. 2009 . 29 ( 6):523-526.

[12] 窦健霖 白藜芦醇治疗动脉粥样硬化关键信号通路转导机制研究进展[J] 医学综述 2011;17;09;(1294-1296)

[13] 路艳红 李永军 白藜芦醇在肿瘤基因调控中作用的研究进展[J] 现代检验医学杂志 2011;26;01;(20-21)

[14] 胡玉红 付立华 宋继荣 吕敬媛 张燕 白藜芦醇对人宫颈癌Hela细胞凋亡的影响[J] 黑龙江医药科学 2011;34;05(81-82)

[15] 孟德萍 许晓群 王郡甫白藜芦醇的抗肿瘤效应机制[J] 国际肿瘤学杂志 2011:38:07(489-492)

[16] 陈向军 马李杰 侯绍杰 谢永宏 金发光 李志超 白藜芦醇对脂多糖诱导的急性肺损伤的保护作用[J] 中华肺部疾病杂志(电子版) 2013;06;1 (20-24)

[17] 陆瑶 黄志军 袁洪 白藜芦醇对细胞色素P450酶活性影响的研究进展[J] 中国中药杂志 2013;38;05 (653-656)

[18] 王宏强 杨峰 杨慧龄 白藜芦醇对鼻咽癌细胞ATP酶抑制作用研究[J] 中国医药科学 2013;3;03(44-46)

[19] 郭丹丹 陈姬 于拔萃 张波 郑秋生 白藜芦醇和紫檀芪体外抗肿瘤转移作用[J] 中国药理学与毒理学杂志 2013;27;01(61-66)

[20] 张靖宇 蒋华 姜维美 房新建 刘燕文 白藜芦醇保护三氧化二砷引起的心肌毒性的实验研究[J] 中国医药导报 2013;10;24;(4-8)

[21] 李永光 朱伟 陆志刚 魏盟 白藜芦醇和STAT3的关系以及最新进展[J] 医学研究杂志 2013;42;11( 20-22,39)

[22] 刘小龙 王常田 黄海嵘 吴海卫 秦涛 王高明 李德闽 白藜芦醇减轻大鼠体外循环肺损伤的实验研究[J] 医学研究生学报 2013;26;03;(244-247)

[23] 王喆 浅谈白藜芦醇在心血管疾病的药用价值[J] 医学信息 2013’11’(737-737)

[24] 骞秀芳 郭喆 胡常菊 张雪梅 白藜芦醇对重症急性胰腺炎大鼠炎性细胞因子的影响 武警医学 2013;24;11(948-950,953)

[25] 张利祥 刘毅敏 赵先英 白藜芦醇抗肿瘤作用及机理研究进展[J] 实用肿瘤学杂志 2013;27;04;(377-380)

[26] 林春蕾 何磊 王凡 戴维奇 郭传勇 白藜芦醇的肝脏药理作用[J] 现代生物医学进展 2013;13;26(5162-5164)

[27] 李冬梅 张淑珍 车薇 张红果白藜芦醇联合5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性的研究[J] 实用药物与临床 2013;16;02;( 1130-1132)

[28] 侯西栋 李红 许启泰 杜钢军 白藜芦醇抗肿瘤转移作用研究[J] 河南大学学报(医学版) 2013;32;02(97-100)

[29] 傅喆暾,张蓉,黄宝康,等.天然植物中活性成分白藜芦醇的作用研究进展[J].现代中药研究与实践, 2005, 19(2): 62-64.

[30] 林莉.虎杖在民族医药中的应用[J]. 传统医药,2007,16(18):52.

论文作者:刘志军, 刘宏泽(审校)

论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第42期供稿

论文发表时间:2014-4-30

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