邓婵娟（绵竹市人民医院内三科 618200）
【摘要】肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化，病理上以肝脏弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征。临床上，起病隐匿，病程发展缓慢，晚期以肝功能减退和门静脉高压为主要表现，常出现多种并发症。本文将对肝硬化治疗相关进展进行综述。
【关键词】肝硬化；诱导分化治疗；干细胞治疗【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11-0103-02
肝硬化是由肝纤维化发展而成，是所有慢性肝脏损伤的最终病理阶段。在我国，以乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒（HCV)感染所致的肝硬化 较为常见。各种病因所致慢性炎症或肝损伤后的组织修复过程中以胶原为主要成分的细胞外基质(ECM)合成增多、降解相对不足，从而导致其过量 沉积。ECM 的过量沉积、窦内皮细胞筛孔消失毛 细血管化，使肝细胞功能逐渐出现障碍直至小叶改建、假小叶出现及再生结节形成。传统观念认为肝硬化是不能逆转的，但是最近动物实验研究和临床观察的证据表明早期的肝硬化仍然是可以可逆的。
1.抗病毒治疗尽管对抗纤维化进行了大量研究，目前尚无有肯定作用的药物。
事实上，治疗原发病，以防止起始病因所致的肝脏炎症坏死，即可一定程度上起到防止肝纤维化发展的作用。对病毒复制活跃的病毒性肝炎肝硬化患者可予抗病毒治疗。HBV 感染是严重的全球性疾病。
动物实验证实，持续HBV 复制以及肝脏炎性反应在肝癌形成 中发挥重要作用。因此通过抑制慢性乙型肝炎患 者HBV 复制和减轻坏死性炎性反应可以阻止肝硬 化、肝衰竭以及肝细胞癌。拉米夫定等口服抗病毒 药物能够显著抑制病毒复制，减轻坏死性炎性反 应，对于肝纤维化在组织学上的改善，以及肝功能的改善具有积极作用。
一项研究将确诊患有肝硬 化或进展期肝纤维化的651 例慢性HBV携带者随机分组，436 例患者给予拉米夫定（100mg/d)治疗，其余215 例患者则给予安慰剂治疗，发现拉米夫定治疗组中3.4%患者Child 分级升高，安慰剂组的比 例则为8. 8%。治疗组肝细胞癌的发生率为3.9%, 而安慰剂组的发生率为7.4%[1]。
Shiratori 等在593 例慢性丙型肝炎患者中选择487 例患者给予干扰素治疗2-6 个月，其余106 例患者则不予治疗。通过治疗，183例患者获得持 续性病毒应答，并且其中89%的患者肝炎指数与未 治疗组患者相比明显好转。不少于3 年的随访发现，治疗组患者的纤维化发展率为(-0. 28 士0. 03 )unit/y 未治疗组患者的纤维化发展率为（0.10 士 0.02) unit/y,较对照组明显降低。后续干扰素治疗 可以显著降低肝脏失代偿和肝细胞癌的发生率，能够延缓慢性肝炎病毒携带者或进展期肝纤维化、肝硬化患者的疾病进程[2]。
2.抑制肝星状细胞激活和增生肝星状细胞（HSC)在纤维化发生发展以及转变中处于中心细胞环节的地位。在肝损伤中，HSC 是ECM 的主要来源。活化的HSC又称肌成纤维母细胞(HM),通过自分泌和旁分泌信号途径产生大量刺激ECM 沉积的生长因子。转化生长因子的和血小板源生长因子（PDGF)是目前最强也是研究最多的纤维化进展相关生长因子，在HSC 的活化和增殖中起重要作用。
给予TGF-β1 将会促进HSC 激活，刺激I 型胶原和TIMP-1的表达。Alias 等报道将TGF-β1 反义mRNA 的腺病毒载体用于胆管结扎(BDL)大鼠肝纤维化动物模型，可在基因转录、翻译水平阻止I 型胶原mRNA 的表达，预防肝纤维化。通过阻断TGF-β1 信号通路，包括TGF-β1 抗体TGF-β1 反义寡核苷酸和可溶的TGF-βII 型受体有可能达 到预防和逆转肝纤维化的作用[3]。
PDGF 是HSC 最强的促增殖因子，阻断PDGF 的生物学效应可抑制HSC 增殖并起到抗肝纤维化作用。在肝纤维化发展过程中，HM增殖以及ECM 生成的早期就会PDGF-B 和PDGF 受体生成。
PDGF-B 过表达诱导HSC 分化和肝脏纤维化[4]。有研究利用siRNA干扰技术高效特异性阻断 PDGF-B 受体表达，从而减少HSC 的激活，有效地 缓解了肝损伤和肝纤维化。
3.增加肝脏ECM 降解ECM 的降解依赖于ECM 降解蛋白酶，如基质金属蛋白酶类（MMP)。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆大量资料表明MMP 在 ECM 降解中起关键作用。MMP家族按底物不同可分为间质胶原酶、明胶酶、间质溶解素和 膜型MMP(MT-MMP)4 类。目前已发现的组织金属蛋白酶抑制（TIMP )可抑制其对ECM 的降解。因此，调节MMP/TIMP 的平衡可能 成为治疗肝纤维化、肝硬化的有效途径[5, 6]。
MMP 基因治疗抗纤维化在动物实验已经得到验证，具有一定的可行性。人类基质胶原酶MMP-1 腺 病毒重组体在大鼠纤维化模型上取得很好的抗纤维化作用。Parsons 等给予小鼠MMP-8 治疗可以提高MMP-2 和MMP-3 表达，同样可以促进胶原降解，TIMP-1的中和抗体的应用同样在纤维化模 型中证实效果显著[7]。
6.问题与展望肝硬化是各种慢性肝病的终末结果，病死率极高。肝硬化的形成是由于ECM 产生和降解的失 衡。理论上讲，任何可以抑制ECM的生成和促进 ECM 降解的方法都有可能用于肝纤维化和肝硬化的治疗。
无论是药物治疗还是基因治疗，从动物模型到 临床应用仍需经过相当长的时间研究其临床效果 及可能出现的不良反应，从而达到全面提高治疗的 系统效能、稳定性和安全性。相信随着人类对肝硬化发病机制认识的深入和技术水平的提高，肝硬化 治疗这一难题终将被人类所攻克。
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论文作者:邓婵娟
论文发表刊物:《医师在线》2015年6月第11期供稿
论文发表时间:2015/8/13
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