摘要：纤维化是各种致病原因引起细胞外基质(ECM)在肝内过多沉积的病理过程。在细胞和分子发病机制方面的研究显示，细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状细胞(HSC)使其转变为激活状态，继而增殖，合成ECM。因此认为激活的HSC是产生ECM的主要细胞，另外还有一些其他的细胞因子参与其中。目前认为，进展性肝纤维化具有可逆性。药物旨在通过抑制HSC的激活、诱导其凋亡和防止ECM的沉积等。近年来，通过实验和临床研究证实，一些中药和方剂抗肝纤维化显示出良好的效果，针对肝纤维化发生的各个环节进行抗肝纤维化治疗取得很大进展，中药抗肝纤维化作用机理研究也呈现出多方向、多层次展开的局面。
关键词：中医药 肝纤维化 机制
肝纤维化是一种病理概念，是机体对慢性损伤的主动性修复反应，主要以肝脏细胞外基质(ECM)增生与沉积为特征，形态上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内纤维化；功能上可引起肝功能减退、门静脉高压等。是慢性肝病向肝硬化及肝癌等发展的必然病理过程。
祖国医学中并没有“肝纤维化”的病名，根据其病因、病机以及临床表现，可归属于“胁痛”、“臌胀”、“黄疸”等病范畴。中医治疗肝纤维化以肝、脾、肾三脏为主，突出整体观念，提倡扶正祛邪，标本兼治，以“扶正补虚，活血化瘀”为治疗根本。近年来，通过实验和临床研究证实。一些中药和方剂抗肝纤维化显示出良好的效果，针对肝纤维化发生的各个环节进行抗肝纤维化治疗取得很大进展，中药抗肝纤维化作用机理研究也呈现出多方向、多层次展开的局面。随着分子生物学技术的应用，中药抗肝纤维化的机制研究步入了更深的层次。现就中医药治疗肝纤维化机制的研究进展综述如下。
1 单味中药的机制研究
经现代临床研究表明治疗肝纤维化的药物主要有活血化瘀类、疏肝理气类、益气健脾类、清热解毒类及滋肾补阳类等药，一些中药提取的单体及其主要成分也被证实有治疗肝纤维化的作用，这些中药可干扰或阻抑肝纤维化的发生和发展，对于肝纤维化都有较好的防治作用。
丹参 以丹参为首的活血化瘀类中药是研究的热点。目前，学者普遍认为丹参对于抗肝纤维化的作用机制主要体现在以下几方面：改善肝脏微循环，抗自由基过氧化损伤，抑制胶原生成，促进病理沉积胶原的降解，促进损伤肝细胞的修复，抑制炎性因子释放抑制肝星状细胞（HSC）活化等方面。蒋树林等[1]研究了丹参对肝纤维化大鼠肝组织匀浆和离体线粒体的抗脂质过氧化作用结果表明，丹参可有效的抑制肝纤维化大鼠脂质过氧化产物丙二醛的产生，并增强肝组织超氧化物歧化酶的活性。且二者均呈剂量及时间依赖性。刘平等[2]发现，丹参中提取的水溶性成分丹参酸乙能抑制活化HSC的转化生长因子（TGF）分泌，降低I型前胶原mRNA表达及胶原蛋白的生成，效果优于秋水仙碱，其靶向作用明确，是较理想的抗肝纤维化药物。李校天等[3]经过实验研究表明丹参药物血清有抑制蛋白激酶(P-ERK)、磷酸化氨基末端蛋白激酶(P-JNK)蛋白磷酸化的作用，提示丹参可能通过抑制ERK及JNK的活化而抑制核转录因子APl(系c-Fos、c-Jun同源或异源二聚体)的活性，从而抑制HSC的增殖，产生抗肝纤维化作用。余斌斌等[4]王军民等[5]薛冬英等[6]均从不同的角度证实丹参及其有效成可阻止HSC增殖活化从而抑制肝纤维化的发生、发展。
冬虫夏草 据报道虫草抗肝纤维化的途径是多层次，多途径，多靶点的，可以影响肝纤维化各个阶段：虫草对肝纤维化前期最主要的诱因——肝炎病毒有着较好的防治作用；对肝纤维化病理发生的核心——肝星状细胞的激活有着抑制作用，并能抑制其转化生长因子β（TGF-β）的基因表达与蛋白分泌；在肝纤维化后期，虫草能抑制胶原的合成，促进其降解[7]。刘玉侃等[8]对模型大鼠施以虫草菌丝治疗，经结果推测其作用机制可能与抑制TGF表达，从而下调血小板源性生长因子（PDGF）水平，抑制HSC活化，减少I型和Ⅲ型胶原合成有关。另外，虫草菌丝的有效成分虫草多糖能减轻免疫损伤性大鼠肝纤维化程度，减少胶原及TGF-β1的生成与分泌，降低TGF-β1mRNA的表达，减少血窦中结蛋白阳性细胞，其中对Ⅵ型胶原与TGF-β1mRNA的表达影响更明显[9]。
苦参 从中药苦豆子及苦参根中提取出来的有效成分苦参素，具有抗炎及免疫调节作用。研究显示，苦参素可以通过降低肝纤维化大鼠血清生化指标及减轻肝细胞变性、坏死，抑制结缔组织增生，减少胶原的表达等起到防治肝纤维的作用。周爱玲等[10] 证明苦参素通过减少肝组织中基质金属蛋白酶（MMP）的MMP- mRNA、MMP-2活性蛋白的表达，促进ECM的降解，抑制ECM沉积，从而减轻或逆转肝纤维化. 施光峰等[11]从影响肌成纤维细胞的功能，使其分泌胶原和表达金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-l)的量减少方面证实了此观点。体外实验研究发现，苦参素可抑制肝库普弗细胞(KC)对HSC增殖的促进作用，并可抑制活化库普的合成。此外，它还可抑制肝内核转录因子NF-K B的激活弗细胞分泌的TGF-13，通过抑制旁分泌途径抑制HSC活化及从而起到抗肝纤维化的作用[12]。
另外，当归、桃仁、川芎、赤芍、红花、三棱、莪术、三七、泽兰、姜黄等活血化瘀药也有抗纤维化作用。此外，清热祛湿的防己，疏肝理气的柴胡，健脾渗湿益气的甘草、茯苓，益气补虚的党参等药物，在实验中均已证实有抗肝纤维化作用,但其具体的作用机制还有待于进一步研究。
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2 经典方剂治疗的机制研究
鳖甲煎丸 鳖甲煎丸系《金匮要略》中的经典方剂，具活血化瘀，攻补兼施，软坚散结之功效，符合肝纤维化的治则。近年来对鳖甲煎丸抗大鼠肝纤维化的作用机理进行了深入的研究。姚立等[132]通过实验揭示其机理可能与保护肝细胞功能，抑制星状细胞合成和分泌过量细胞外基质，减轻肝血窦毛细血管化，改善肝脏微循环，调节机体免疫功能有关。谢世平等[14]揭示鳖甲煎丸可能是通过抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达，从而减弱其生物学效应，诱导HSC凋亡，调节ECM的生成和降解．起到抗肝纤维化的作用。邝卫红[15] 的研究也证明了上述观点并提出对血清转化生长因子(TGF-β1)的影响，也是抗肝纤维化的作用机理之一。
四逆散 四逆散治疗原则为疏肝理脾，文献检索表明去脂质过氧化是加味四逆散保肝降酶、抗肝纤维化的机制之一。李长秦等[16]观察加味四逆散对肝脏I、Ⅱ型胶原的影响,由于肝脏胶原的降解吸收是肝纤维化逆转的一个重要途径，所以考虑加味四逆散抗肝纤维化的作用之一是能促进I、Ⅲ型胶原的降解进而起到抗肝纤维化的作用。赵晓娟[17]实验证明，加味四逆散抗肝纤维化机制之一可能是通过阻止SEC膜上筛状窗孔变小，降低LN表达，进而抑制肝窦毛细血管化来实现的。郑旭锐等[18]研究表明加味四逆散可有效降低肝组织中的转化生长因子β1，结缔组织生长因子mRNA的表达，推测其机制可能为抑制HSC的活化与增殖，抑制细胞因子的分泌，减少ECM的生成，从而发挥其抗肝纤维化的作用。肖丽玲等[19]从细胞水平证明了四逆散加丹参抗肝纤维化的内在机制可能与抑制HSC增殖，促进HSC凋亡有关，这为加味四逆散的进一步临床应用提供了理论依据。
另外，陈园等[20]证实当归补血汤可显著抑制模型大鼠肝组织金属蛋白酶家族中的明胶酶A(MMP2)和明胶酶B(MM-9)的高活性表达，此为当归补血汤抗肝纤维化的机制之一。另有学者证明补阳还五汤也能起到抗纤维化的作用[21]但其作用机制仍需进一步研究探讨。
3 问题与展望
大量的临床实践和实验研究表明中医药治疗肝纤维化疗效肯定，副作用少，其主要作用机制如上所述，为发现及研制更为全面有效的治疗肝纤维化药物指明了方向。但尚存不足之处，临床实践中辨证标准难以统一，现有方药及治则治法研究比较局限，主要停留在活血化瘀及扶正祛瘀上，其他不同治法还需开展广泛深入的研究。直至目前，大多数的中医治法和中药(包括单味和复方)抗肝纤维化的作用机制仍未完全阐明，药理成分尚不十分清楚，作用靶点并不十分明确，为全面阐明中医药治疗肝纤维化的机制，需开展大样本、多中心、随机双盲对照观察的研究，为防治肝纤维化作出准确评价，探索出切实可行的治疗方案。随着研究的不断深入，相信中医药必定为肝纤维化的治疗做出巨大贡献。
参考文献
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论文作者:谢晶日 朱岩 朱韦儒 王静滨
论文发表刊物:《临床医学教育》2018年6期
论文发表时间:2018/7/18
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