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【摘 要】风疹病毒（RV）作为一种最常见也是最重要的TORCH综合征病原体，也是披膜病毒科风疹病毒属中唯一成员，其在于机体细胞膜融合后，可导致宿主细胞病变或者死亡，因此如能够明确RV导致机体细胞凋亡的分子机制，对于研制更加有效的RV疫苗和特异性抗病毒药物有着重要的医药。本次研究将对RV诱导机体细胞凋亡的分子机制进行综述。
【关键词】风疹病毒；细胞凋亡；分子机制
引言：
风疹病毒（RV）作为一种最常见也是最重要的TORCH综合征病原体，其也是披膜病毒科风疹病毒属中唯一成员。儿童感染RV后，多为轻度发病。但当妊娠初期的孕妇感染RV时，可导致胎儿宫内感染，发生先天性风疹综合征，进而引起新生儿机体发育异常，严重时还可出现死胎或者流产等情况[1]。目前临床中对于风疹尚无特效治疗方案，主要以免疫接种来预防风疹的发生。近年来大量研究指出，RV的致畸作用与RV能够诱导细胞凋亡有着密切的关系，同时，RV所诱导的细胞凋亡具有着较强的特异性。
1风疹病毒及其结构
RV为不规则球形体，直径约为50-70nm，其核衣壳为二十面体，在外面包裹有较为松散的脂质双层膜。包膜外面有着5-6nm微小的刺突，含有少量血凝素。RV的核心内含有代感染性的单股正链RNA。RV基因组共计有两个开放性的读码框，用以编码非结构蛋白和结构蛋白，而RV的结构蛋白mRNA则为24S RNA，其在病毒的复制过程中有着重要作用。RV 的生物学活性主要来源于包膜糖蛋白E2和E1[2]，均在病毒体的组装过程中发挥着重要的作用。
2 RV诱导凋亡的细胞系
RV诱导凋亡的细胞系主要包括的有Vero细胞系、RK-13细胞系以及BHK21细胞系[3]。这些可被RV所感染细胞系的细胞表面，均有着不同含量的髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（MOG），这种物质能够特异性的与RV的E1包膜糖蛋白相互结合，也是RV的受体。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆机体在感染RV后的48h内，RK细胞系中凋亡的细胞数量最大，而Vero细胞系所凋亡数量则低于RK细胞系，BHK21细胞系所凋亡的细胞数量最少。因此，细胞系的种类决定了其在RV感染后诱导凋谢的进展和程度。
3 RV诱导细胞凋亡的分子机制
细胞凋亡是指在生理条件下，受到内外源信号的刺激而启动的，能够由细胞本身来进行调控，且具有一定程序的细胞死亡，因此也成程序性细胞死亡。而RV诱导细胞凋亡则主要是由于VR以及其组份启动相关的细胞凋亡信号通路所导致的。
3.1Ras-Raf-MEK-ERK信号通路
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路是机体可用于多种细胞系细胞周期调节的信号通路，当RV感染RK13细胞后，24-96h内，Ras-Raf-MEK-ERK信号通路中被磷酸化的ERK表达量呈现明显上升趋势，同时其下游产物p70S6k的磷酸化水平也随之增高，而下游产物c-myc的磷酸化水平则呈现下降趋势，这些均与RV诱导的凋亡程度有关。有研究发现，当阻碍机体的Ras-Raf-MEK-ERK信号通路后，能够影响RV的复制，减少凋亡细胞，进而证实细胞增殖对于病毒的复制有着重要意义。
3.2P13K-AKt信号通路
P13K-AKt信号通路是机体调节细胞凋亡的重要通路，当RK13细胞被RV感染后，24-96h以后，通路磷酸化AKt表达量上升，同时其下游产物GSK3β的磷酸化水平也随之升高，表明RV的感染过程中，P13K-AKt信号通路也参与到了其中。当阻断RV感染细胞中的P13K-Akt信号后，细胞的生存能力大幅下降，其凋亡速度和程度也大幅增加，表明了P13K-AKt信号通路是RV感染细胞时可防止细胞凋亡的重要生存通路之一。
3.3p53依赖型凋亡途径
在未被RV感染的细胞中，内源性p53的表达量较低。但在感染RV 5d后，机体内的p53蛋白表达量急剧上升，而未感染时检测不到的p21蛋白，也有着较高的表达，且其表达量与感染时间的延长呈正比。
3.4caspase相关信号通道
有研究发现，被RV所感染的Vero细胞和大鼠神经胶质细胞出现细胞凋亡主要是依赖于RV的复制。通过对缺失了p53基因的H358a细胞进行感染，发现其仍存在细胞凋亡情况，表明在RV诱导的细胞过程中，存在着非p53途径。深入研究证实，RV诱导凋亡的程度与机体caspase-3的活性有关，而RV诱导H358a细胞凋亡的过程中，需要caspase依赖型通路。
3.5p63相关通路
P63蛋白在各类上皮组织的发育、分化以及形态变化中均有着重要的意义[3]，同时其也参与到了胚胎形成过程中的外胚胎发育中，是肿瘤发生过程中，能够发挥出致癌效果的蛋白因子。当Vero细胞被RV感染后，p63蛋白的异构体TAp63蛋白的表达水平明显上升，而73kDa的异构体的表达水平则下降，导致p63蛋白异构体比率出现变化，其可能与RV诱导细胞凋亡有关，也表明p63通路与RV诱导的细胞凋亡密切相关。
另外RV衣壳蛋白也是RK13细胞系中的诱导细胞凋亡的重要成分。通过上述分析可见，在RV诱导细胞的凋亡的过程中，细胞内部存在着细胞凋亡、病毒增殖以及维持细胞存活的多种信号，而通过对相关信号进行阻止，则能够有效阻止RV的增长与复制，继而减少RV诱导的凋亡。
结束语：
通过对RV诱导细胞凋亡的分子进展进行深一步的研究，有利用帮助人们了解RV的致畸机制，进而为临床中研制新型疫苗和特效治疗药物奠定基础，也对阻断妊娠期胎儿感染RV以及降低胎儿先天性分诊综合征的发生有着重要的意义。
参考文献：
[1]封玥，姜海燕，高锦声.先天性风疹综合征分子生物学研究新进展[J].国外医学遗传学分册，2004，27（4）：224-227.
[2]徐耀先主编.分子病毒学[M].第一版.武汉：湖北科学技术出版社，2000：330-336.
[2]Spadaccini A，Virnik K，Ni Y，et al.Stable expression of a foreign protein by a replicationg-comptent rubella viral vector[J].Vaccine，2010，28：1181-1187.
[3]司少艳，张建中.p63基因研究进展[J].世界华人消化杂志，2003，11（5）：606-609.
论文作者:彭蔚,曹威
论文发表刊物:《航空军医》2017年第4期
论文发表时间:2017/4/19
标签：细胞论文; 凋亡论文; 细胞系论文; 诱导论文; 风疹论文; 蛋白论文; 信号论文; 《航空军医》2017年第4期论文;