缺氧致肺纤维化表型改变的机制论文_李明丹,张勉(通讯作者)

缺氧致肺纤维化表型改变的机制论文_李明丹,张勉(通讯作者)

李明丹 张勉(通讯作者)

(江苏省南京市中国药科大学 江苏 南京 210009)

【摘要】 肺间质纤维化(PF)是一种病因不清、慢性进行性致死性疾病,目前发病机制尚未完全清楚,治疗缺乏有效性,预后较差,平均寿命约为初次诊断后2~3年[1-2]。肺纤维化过程中一直伴有慢性缺氧,缺氧引起细胞因子和生长因子相对过度的表达,从而导致肺缺氧血管收缩和血管重塑,产生肺动脉高压,其发展加重了PF病情进展,缩短了患者的生存期。但是低氧促进或者加重肺纤维化的机制至今还没有定论,本文查阅大量文献,就低氧致肺纤维化表型改变的机制进行综述。

【关键词】 肺成纤维细胞;细胞缺氧;HIF-1α;α-SMA

【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2016)18-0165-02

低氧是炎症和修复的一个强有力的刺激因素,低氧可致大量的细胞因子、生长因子及趋化因子表达而至肺纤维化。在临床,低氧可见于COPD、心功能不全及睡眠呼吸暂停综合征等,它们或多或少的存在间断或持续的低氧情况。低氧致肺纤维化与低氧的类型、时间、程度、发生的速度及细胞对低氧的耐受性有关。但是低氧致肺纤维化的机制至今没有明确定论,本文就低氧致肺纤维化的机制进行综述,尝试找到治疗肺纤维化的新的有效靶点。

1.低氧可调节基质金属蛋白酶及其抑制剂的表达

低氧可刺激细胞外基质如胶原的合成,促进金属蛋白酶抑制剂的表达,降低胶原的降解,

刺激成纤维细胞增殖及促进成纤维细胞分泌促纤细胞因子如TGF-β及其下游效应分子,促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化,诱发炎症反应及血管增生重塑。Riches[3]研究发现,人工培养的心肌成纤维细胞在低氧下MMP2的活性下降,而TIMP2无改变。

期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆人肾脏成纤维细胞在1%的低氧下培养发现低氧刺激了胶原合成增加,对MMP2、MMP9的基因及蛋白水平无明显影响,轻微降低MMP1的基因及蛋白的表达,明显促进了TIMP1及TIMP3基因及蛋白的表达,提示低氧促进了细胞外基质的合成并抑制了它的降解[4]。

2.低氧致成纤维细胞向类似肌成纤维细胞表型转变与基因表观遗传修饰相关

表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的机制主要包括组蛋白的乙酰化、DNA的甲基化和小分子核糖核酸(snRNA)的作用等。

DNA甲基化修饰是指在DNA甲基转移酶(DNA methyl transferase,DNMTs)的催化下,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为供体,将甲基(-CH3)转移至胞嘧啶的第5位碳原子上,形成5-甲基胞嘧啶的过程。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺组织BCL-2(B-cell CLL/lymphoma2)基因启动子区发生异常甲基化,位于-127bp的CpG中的C位点为异常甲基化好发部位,吸烟可能通过诱发BCL-2基因启动区异常甲基化,从而影响BCL-2蛋白表达,进而参与COPD患者肺血管内皮细胞凋亡[5]。

3.低氧引起氧化应激反应与肺纤维化的关系

低氧可引起大量氧自由基产生,导致氧化应激。早在1987年氧化应激与肺纤维化的关系就已证明,因为从IPF患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中检测到大量脂质过氧化物[6]。最近研究发现肺纤维化可以看作是持续的肺上皮细胞受损,促发成纤维细胞异常增殖的一种疾病,而许多证据证明氧化应激反应在肺上皮细胞损伤和纤维化过程中扮演了一个重要的角色。临床观察发现与对照组比较肺纤维化患者肺中脂质过氧化物增多,肺上皮细胞的凋亡率显著升高,肺纤维化的程度与机体所处的氧化应激水平呈正相关。同时检测发现肺纤维化患者肺中的抗氧化物质(GSH、SOD、CAT)含量明显减少,肺功能与机体氧化应激水平成负相关[7],从侧面也证明了肺组织中氧化/抗氧化失衡,导致氧化应激反应可能是肺纤维化发的机制之一。

【参考文献】

[1] Bjoraker JA,Ryu JH, Edwin MK, et al.Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis.Am J Respir Crit Care Med, 1998 ,157 :199-203.

[2] Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR,et al.Determinants of survival in idiopathic pulmonary fibrosis.Am J Respir Crit Care Med,1994 ,149 :405-454.

[3] Riches K,Morley ME, Turner NA, et al. Chronic hypoxia inhibits MMP-2 activation and cellular invasion in human cardiac myofibroblasts [J]. Journal of Molecular & Cellular Cardiology, 2009, 47(3):391~399

[4] Norman JT,Clark IM, Garcia PL,et al.Hypoxia promotes fibrigenesis in human kidney fibroblasts[J].Kidney International 2000,58(6):2351~2366

论文作者:李明丹,张勉(通讯作者)

论文发表刊物:《医药前沿》2016年6月第18期

论文发表时间:2016/6/24

标签:;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  

缺氧致肺纤维化表型改变的机制论文_李明丹,张勉(通讯作者)
下载Doc文档

猜你喜欢